ADROTERAPIA: L’ESPERIENZA DEL CNAO E LE PROSPETTIVE FUTURE

Nel mondo l’utilizzo dell’adroterapia per il trattamento dei tumori è in crescita.
La sua storia è iniziata nel 1990 con l’inaugurazione in California della prima struttura attrezzata per erogare radioterapia con protoni, seguita nel 1994 dal primo trattamento di un paziente con radioterapia con ioni carbonio (Carbon-Ion Radiotherapy, CIRT).
Dall’inizio degli anni Novanta il numero di centri in grado di offrire l’adroterapia con protoni e ioni carbonio è cresciuto fino agli attuali 94. Quarantuno centri di protonterapia sono localizzati negli Stati Uniti, 19 in Europa, 17 in Giappone e cinque nel Regno Unito. Nel complesso, i pazienti trattati finora con protonterapia sono circa 290.000, e aumentano di oltre 35.000 ogni anno.
Per quanto riguarda la CIRT, il numero di centri in grado di erogarla è più limitato a causa dei costi della tecnologia e delle infrastrutture necessarie: sono attualmente attivi sei centri in Giappone, quattro in Europa e due in Cina, per un totale di oltre 40.000 pazienti trattati finora.
Inoltre, quattro centri europei, tra i quali il CNAO, uno giapponese e uno cinese sono in grado di erogare entrambe le terapie.
Per il futuro, sono in fase di costruzione 32 centri che offriranno la protonterapia e sei che erogheranno la CIRT. Una review a firma del nostro direttore generale Sandro Rossi, pubblicata di recente su “Physics”, fa il punto sullo stato dell’arte dell’adroterapia nel mondo, presentando una panoramica dell’attività del CNAO nell’ambito della ricerca e della clinica e le novità che saranno introdotte in futuro.

Attività clinica e ricerca al CNAO
Il CNAO è uno dei sei centri al mondo nei quali è possibile effettuare sia la protonterapia sia la CIRT. Dal 2011, anno di inizio dell’attività, sono stati trattati oltre 3.700 pazienti, poco più della metà dei quali (55%) con CIRT. Ogni anno vengono sottoposti ad adroterapia quasi 600 pazienti, con una capacità operativa che potrebbe aumentare del 20% circa.
Le patologie trattate sono molto varie: le più diffuse sono i cordomi e condrosarcomi, i carcinomi del distretto cervico-cefalico e i carcinomi adenoideo-cistici. Per dieci patologie è previsto il rimborso delle terapie da parte del Servizio Sanitario Nazionale all’interno dei LEA (Livelli Essenziali di Assistenza).
In generale, gli outcome clinici del trattamento in termini di controllo locale sono risultati positivi e in linea con i dati di letteratura, nonostante una percentuale significativa di pazienti (25-30%) avesse ricevuto l’adroterapia nel setting della reirradiazione e il 15% avesse tumori di grandi dimensioni. Inoltre, le tossicità rilevate sono state in generale lievi e in alcuni casi i dati di safety sono risultati migliori rispetto a quelli riportati in letteratura.
Il lavoro di ricerca clinica nell’ambito dell’adroterapia, al quale il CNAO contribuisce in modo significativo, è importante: le evidenze a sostegno dell’efficacia e della safety di questa terapia sono in aumento per quanto riguarda molte patologie, ma mancano dati di confronto diretto con le moderne tecniche radioterapiche convenzionali, anche se alcuni trial sono in corso nell’ambito dei gliomi di basso grado, dei tumori dell’orofaringe e dell’esofago.

Per quanto riguarda i cordomi e i condrosarcomi e i tumori delle ghiandole salivari, alcuni dati di letteratura sostengono una elevata efficacia per la CIRT.
In particolare, al CNAO è stato condotto uno studio, i cui risultati sono stati pubblicati nel 2020, su 135 pazienti, 70 dei quali trattati con protonterapia e 65 con CIRT; gli ioni carbonio sono stati utilizzati nei casi più complessi. Il follow-up mediano è stato di 44 mesi. A cinque anni, il tasso di controllo locale è stato del 71% nel gruppo di pazienti trattati con CIRT e del 84% in quello della protonterapia, mentre la sopravvivenza globale (OS, overall survival) stimata a cinque anni è stata del 82% e del 83% rispettivamente nei due gruppi. Per quanto riguarda la safety, sono state rilevate tossicità di grado uguale o superiore a 3 nel 11% dei pazienti.
In uno studio retrospettivo i ricercatori del CNAO hanno analizzato i dati di 51 pazienti con tumori delle ghiandole salivari ricorrenti e non operabili, che avevano ricevuto un ritrattamento con CIRT. Il follow-up mediano è stato di 19 mesi. All’ultimo follow-up, il 41% dei pazienti (21 soggetti) era in una condizione di stabilità di malattia, mentre il 59% (30 pazienti) era in progressione. A due anni la sopravvivenza libera da progressione (PFS, progression-free survival) era del 52% e la OS del 64%. Sono state rilevate tossicità acute di grado 1 nel 37% dei pazienti (19 soggetti), di grado 2 nel 37% (19 pazienti) e di grado 3 nel 4% (due soggetti). Le tossicità tardive di grado 1 hanno riguardato il 18% dei pazienti (nove soggetti), quelle di grado 2 il 37% (19 pazienti) e quelle di grado 3 il 18% (nove pazienti).
I dati di letteratura e i risultati preliminari di studi condotti al CNAO indicano che l’adroterapia, in particolare la CIRT è efficace e sicura per il trattamento dei melanomi mucosi del distretto cervico-cefalico localmente avanzati. In particolare, sono promettenti i dati preliminari di uno studio che ha valutato la combinazione della CIRT e dell’immunoterapia con inibitori dei checkpoint in questo setting.
Attualmente al CNAO sono attivi diversi protocolli clinici, i cui dettagli sono disponibili all’indirizzo: https://fondazionecnao.it/ricerca/studi-clinici-in-corso

Fin dalla sua costituzione il CNAO è attivo in importanti progetti di ricerca e di formazione in Italia e su scala mondiale. Nell'ambito dell'iniziativa internazionale "HITRIplus", finanziata dall'Unione Europea, il CNAO coordina 21 Istituti di 14 paesi europei con l’obiettivo di creare una rete per integrare e promuovere la biofisica e la ricerca medica sul trattamento del cancro con fasci di ioni pesanti, sviluppando al contempo i più sofisticati strumenti dedicati a questa tecnica avanzata di radioterapia.

Il CNAO partecipa, inoltre, all’implementazione di alcuni trial clinici internazionali:
•    lo studio STOPSTORM che ha l’obiettivo di definire le possibili opzioni di trattamento radioterapico della tachicardia ventricolare;
•    lo studio PROTECT, uno studio randomizzato mirato a valutare efficacia e tossicità del trattamento preoperatorio con protoni in combinazione con la chemioterapia per il tumore dell’esofago, in confronto con il trattamento di riferimento attuale, cioè la combinazione di chemioterapia e radioterapia a intensità modulata (IMRT, Intensity-Modulated Radiotherapy);
•    lo studio ETOILE che ha l’obiettivo di confrontare la CIRT con la radioterapia con fotoni e con protoni per il trattamento dei tumori radioresistenti.
Infine, il CNAO partecipa a uno studio multicentrico sostenuto da AIRC per valutare l’efficacia e la tossicità di un boost precoce con CIRT seguito da IMRT per il trattamento del tumore della prostata ad alto rischio.

Uno sguardo al futuro
Sono diverse le novità che saranno introdotte al CNAO nel prossimo futuro.
Un’area specifica sarà dedicata alla protonterapia, con l’allestimento di una sala di trattamento con testata rotante (gantry) che consente di colpire il tumore da diverse direzioni, riducendo i tempi d’azione della terapia.
Un piano di espansione approvato dal Ministero della Salute prevede l’introduzione di una terza sorgente per la produzione di ioni di diverso tipo (elio, litio, boro, ossigeno, argo e ferro) per la ricerca e l’attività clinica, e innovazioni tecnologiche in grado di garantire migliori performance.
Inoltre, sarà installato un acceleratore di particelle di piccole dimensioni per la produzione di fasci di neutroni, che consentirà l’implementazione della terapia per la cattura neutronica del boro (BNCT, Boron Neutron Capture Therapy), una tecnica radioterapica sperimentale che sarà utilizzata per la prima volta nell’ambito della ricerca in Italia.
Solo nell’ambito delle patologie comprese nei LEA, si stima che ogni anno in Italia circa 5.000 pazienti dovrebbero essere trattati con protonterapia e circa 1.000 con CIRT. Per questo motivo, e per favorire lo sviluppo dell’adroterapia, sarebbe importante creare network in cui il CNAO possa rappresentare l’hub di riferimento per altri futuri centri nazionali di adroterapia, e sviluppare collaborazioni con le altre strutture coinvolte nella ricerca e nell’attività clinica: ospedali e cliniche, centri di ricerca e università.
Attraverso queste reti sarebbe possibile favorire la conoscenza dell’adroterapia, migliorare il reclutamento dei pazienti, mettere a disposizione le competenze necessarie per i programmi di ricerca e sviluppo e gestire la complessità dell’assistenza ai pazienti in modo multidisciplinare.

Reference
Rossi S. Hadron Therapy achievements and challenges: The CNAO experience. Physics. 2022;4(1):229-257.