ADROTERAPIA PER I TUMORI DELLA PROSTATA, DEL PANCREAS E CORDOMA DEL SACRO

Nel mondo, l’interesse per l’adroterapia come trattamento per i tumori radioresistenti è in crescita: negli ultimi anni sono stati condotti e sono in corso diversi studi per valutare l’efficacia e la safety della protonterapia e della radioterapia con ioni carbonio (CIRT, carbon-ion radiotherapy) in diversi setting terapeutici, da sola o in associazione con altre tecniche.
Il razionale di questi studi risiede nelle particolari caratteristiche fisiche e biologiche delle particelle impiegate, che permettono di depositare dosi elevate direttamente sul tumore bersaglio e di ridurre più possibile l’irradiazione dei tessuti sani e delle strutture radiosensibili circostanti.
L’attività svolta dal CNAO si inserisce a pieno titolo in questo contesto, in quanto il centro è in prima linea sia per quanto riguarda l’offerta di trattamenti sia per quel che concerne gli studi clinici, che hanno l’obiettivo di valutare gli esiti delle terapie con adroni per diverse forme tumorali.

Attualmente sono in corso 3 studi, che prevedono il trattamento con CIRT in associazione ad altre tecniche per tumori localizzati alla prostata, al sacro e al pancreas.

CIRT e radioterapia contro il tumore prostatico ad alto rischio
Il percorso terapeutico per il carcinoma della prostata non metastatico ad alto rischio prevede come trattamenti di riferimento la chirurgia radicale e la radioterapia con fotoni, spesso in associazione con l’ormonoterapia.
Tuttavia, le caratteristiche di radioresistenza del carcinoma prostatico limitano l’efficacia della radioterapia convenzionale, in particolare per le forme localmente avanzate.
L’adroterapia, che utilizza particelle con efficacia biologica più alta, potrebbe quindi essere associata a esiti clinici migliori nel trattamento di questa patologia, e in ambito internazionale l’interesse è attualmente concentrato sulla CIRT.
Insieme all’Istituto Europeo di Oncologia (IEO), che ne è il coordinatore, e all’Istituto Nazionale dei Tumori (INT) di Milano, il CNAO ha avviato quindi uno studio clinico multicentrico di fase II, per valutare la fattibilità e l’efficacia di uno schema di trattamento radioterapico, in associazione con la terapia ormonale, in cui la CIRT è aggiunta alla radioterapia convenzionale con fotoni per il trattamento della neoplasia prostatica ad alto rischio di ripresa locale.

Lo studio, prospettico e a braccio singolo, prevede uno schema in due fasi consecutive: un trattamento boost con radioterapia con ioni carbonio seguito dall’irradiazione dei linfonodi pelvici e della loggia prostatica con radioterapia a intensità modulata guidata da imaging (IG-IMRT, image-guided intensity-modulated radiation therapy) con fotoni.
La fase di adroterapia ha una durata prevista di 4 giorni, mentre il ciclo di radioterapia con IG-IMRT viene effettuato nell’arco di 5-6 settimane.
Il protocollo sperimentale si rivolge a pazienti con diagnosi di neoplasia prostatica aggressiva ai quali è stata prescritta la radioterapia con intento radicale associata alla terapia ormonale.
L’obiettivo principale è la valutazione della fattibilità di questo schema di trattamento in termini di incidenza di effetti avversi acuti, che si manifestano cioè entro un mese dal termine della radioterapia.
Come obiettivi secondari sono considerati la tollerabilità del trattamento a 3 mesi e a lungo termine (cioè dopo 1, 2, 5 e 10 anni), la qualità di vita legata al trattamento e l’efficacia dello schema terapeutico in termini di tempo libero da rialzo del PSA, pattern di ricaduta biochimica, tempo libero da recidive (locali o a distanza) e sopravvivenza.
Possono essere inclusi pazienti di età superiore a 18 anni, con diagnosi citologica e istologica di adenocarcinoma prostatico ad alto rischio, classificazione del tumore come N0 e M0, performance status inferiore o uguale a 2 e un buon flusso urinario. Per partecipare, inoltre, i pazienti non devono aver ricevuto una radioterapia pelvica in precedenza e non devono avere una patologia infiammatoria intestinale in corso.
I criteri di esclusione comprendono la presenza di una malattia localmente avanzata, gravi patologie d’organo o sistemiche, protesi d’anca, tumore invasivo recente o prostatectomia pregressa.
Al termine del percorso è previsto un follow-up con tempi appropriati alla raccolta dei dati relativi agli effetti avversi acuti e tardivi e alla valutazione della qualità di vita del paziente durante e dopo il trattamento.

CIRT per il trattamento preoperatorio del tumore del pancreas
Il cancro del pancreas è una delle principali cause di morte per tumore nei paesi più sviluppati e la percentuale di sopravvivenza globale a 5 anni nei pazienti con questa patologia è inferiore al 5%.
Si tratta di una forma tumorale particolarmente resistente alla radioterapia convenzionale con fotoni e, nel contempo, la localizzazione del tumore in prossimità di strutture e organi critici impedisce l’incremento delle dosi irradiate, limitando così l’efficacia del trattamento radiante.
L’impiego degli ioni carbonio, quindi, trova un razionale proprio per le caratteristiche radiobiologiche favorevoli di queste particelle.
Lo studio in corso al CNAO, chiamato PIOPPO (Preoperatoria con IOni carbonio Per tumore del Pancreas Operabile) si propone di valutare l’efficacia del trattamento con chemioterapia e CIRT degli adenocarcinomi del pancreas operabili o borderline nella fase preoperatoria.
Si tratta di uno studio di fase II a braccio singolo, per il quale il beneficio atteso è il miglioramento del controllo locale a fronte di un incremento accettabile della tossicità.
Il trattamento da valutare è la CIRT preoperatoria in associazione alla chemioterapia e l’endpoint primario è la sopravvivenza libera da progressione locale (PFS, progression-free survival). Come endpoit secondari saranno valutati: la sopravvivenza globale (OS, overall survival) e causa specifica, il tasso di resecabilità R0 stratificato per gruppi (cioè per pazienti operabili rispetto a pazienti borderline) e le tossicità, nello specifico quelle acute (che insorgono entro 3 mesi dal trattamento), quelle a medio termine (registrate dopo 3-6 mesi dalla fine della terapia) e quelle tardive (comparse oltre 6 mesi dal termine del trattamento) attribuibili alla radioterapia. Il protocollo, inoltre, prevede di rilevare e analizzare anche le tossicità intraoperatorie e perioperatorie.

Possono entrare nello studio pazienti di età compresa tra 18 e 75 anni, con diagnosi istologica o citologica di tumore del pancreas esocrino resecabile o borderline, senza metastasi a distanza rilevabili con esami strumentali e senza infiltrazioni dello stomaco e del duodeno da parte della neoplasia; inoltre, i pazienti devono avere un indice di Karnofsky di almeno 70, valori adeguati di emocromo, funzionalità renale ed epatica, e un’attività nella norma dell’enzima DPD (diidropirimidina deidrogenasi). Le donne in età fertile possono essere incluse solo se adottano un’adeguata contraccezione e rinunciano all’eventuale allattamento.
Il protocollo prevede 14 settimane di trattamento prima dell’intervento chirurgico, sotto il controllo clinico continuo del medico di riferimento.
La durata complessiva prevista per lo studio è di 3 anni, con un ulteriore follow up di 2 anni.

Adroterapia e chirurgia a confronto per il trattamento del cordome del sacro
Il trattamento di riferimento per i pazienti con cordoma primitivo localizzato del sacro è la chirurgia, per la quale, però, le evidenze disponibili indicano un’efficacia limitata.
Al CNAO è in corso lo studio SACRO, un trial randomizzato e osservazionale condotto in collaborazione con la Fondazione IRCCS Istituto Nazionale dei Tumori di Milano e indirizzato a pazienti adulti con diagnosi di cordoma primitivo localizzato del sacro confermata istologicamente, eleggibili per la radioterapia e/o per la chirurgia.
Si tratta di uno studio internazionale multicentrico in aperto, di confronto a gruppi paralleli, a coorti miste: una coorte osservazionale e una coorte randomizzata.
Il protocollo prevede tre gruppi di trattamento: trattamento chirurgico, seguito o meno dalla radioterapia; trattamento con adroterapia definitiva con ioni carbonio o protoni ad alte dosi; randomizzazione a uno dei precedenti trattamenti.

A seguito di un’adeguata informazione su tutte le opzioni disponibili, i potenziali partecipanti possono scegliere se essere trattati chirurgicamente o con adroterapia definitiva, oppure se venire randomizzati a una delle due terapie: i pazienti che decidono per uno dei due trattamenti vengono inclusi in uno studio di coorte prospettico e ricevono la terapia scelta; gli altri partecipano al trial randomizzato.

L’endpoint primario che lo studio si pone è la valutazione della sopravvivenza libera da ricaduta per ogni paziente, o da progressione per i pazienti che non raggiungono la remissione completa, valutata attraverso il riscontro radiologico. Gli endpoint secondari comprendono la OS, la sopravvivenza post progressione, le recidive locali e a distanza, gli eventi avversi e la valutazione della qualità di vita.
L’obiettivo finale dello studio è ottenere una distribuzione di probabilità a posteriori dell’efficacia relativa delle due diverse strategie di trattamento adottate.

Reference
Per approfondire i protocolli degli studi in corso vedi:
https://fondazionecnao.it/ricerca/studi-clinici-in-corso