Paragangliomi

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Il feocromocitoma e il paraganglioma sono tumori rari di origine neuroendocrina, che hanno un’incidenza stimata di circa due casi per milione. Quando il tumore si manifesta nelle cellule del surrene si parla di feocromocitoma, mentre nei pochi casi in cui ha origine extrasurrenalica prende il nome di paraganglioma. In entrambe le casistiche si tratta di tumori di origine simpatica in grado di sintetizzare e secernere catecolamine, metaboliti e numerose altre sostanze, generalmente peptidiche.

Con il nome paraganglioma si indentificano però anche alcune tipologie di tumore di natura parasimpatica, che solitamente sono localizzate nella zona della testa, del collo o della parte anteriore del torace. In questi casi il paraganglioma non secerne catecolamine, ma si indentifica grazie all’effetto di compressione che causa sulle strutture circostanti. Sebbene sia stata riscontrata una maggiore incidenza di malignità nei casi di tumori extrasurrenalici, nel 90% dei casi il tumore risulta essere benigno. 

L’età di insorgenza di queste tipologie di tumore neuroendocrino è estremamente variabile: partendo dall’infanzia e arrivando fino alla terza età, non è possibile definire un range di età in cui vi sia più probabilità che questo tumore si manifesti. Inoltre non è stata rilevata una sostanziale differenza nell’incidenza in base al sesso: la quantità di pazienti di sesso femminile colpite da questo tipo di tumore non è particolarmente differente dalla quantità di pazienti di sesso maschile.

Cause dei Paragangliomi

Le cause del feocromocitoma e del paraganglioma non sono ancora note. È stato constatato però come questo tipo di tumore abbia in alcuni casi una certa componente di ereditarietà: questa forma familiare del tumore deriva da una mutazione germinale sul DNA dei leucociti circolanti. Rispetto alle forme apparentemente sporadiche, quelle dovute ad un’ereditarietà genetica si attestano intorno al 25%. Inoltre, in caso di feocromocitoma o paraganglioma dovuto ad un fattore ereditario, è stata riscontrata un’insorgenza più precoce, che nella maggior parte dei casi avviene nei primi vent’anni di vita. 

Nel 40% dei casi l’insorgenza di questi tumori è dovuta alle mutazioni di uno dei geni di suscettibilità:

• gene VHL, responsabile della sindrome di von Hippel-Lindau
• gene RET, responsabile della sindrome MEN2
• gene NF-1, responsabile della neurofibromatosi di tipo 1
• geni che codificano per le 4 subunità della succino-deidrogenasi mitocondriale (SDHA, SDHB, SDHC, SDHD)
• gene responsabile della flavinazione della subunità SDHA (SDHAF2)
• gene TMEM127
• gene MAX

Nei casi di diagnosi di forma familiare di feocromocitoma o paraganglioma, è consigliabile analizzare il quadro clinico del paziente per valutare al meglio quali test genetici eseguire, soprattutto se l’insorgenza del tumore è avvenuta in giovane età. Inoltre è fortemente raccomandato eseguire test genetici sui parenti del paziente. Spesso infatti, nei casi di componente ereditaria, il feocromocitoma o paraganglioma si associano ad altre neoplasie che possono essere sia benigne che maligne, oppure addirittura si presentano in forme multiple e/o ricorrenti.

Sintomi dei Paragangliomi

La sintomatologia di questi tipi di tumore è estremamente varia. Questo fatto è dovuto ad una serie di variabili come la tipologia del tumore, lo stadio di avanzamento e la sua localizzazione. 
Nel caso dei feocromocitomi e dei paragangliomi secernenti catecolamine i sintomi sono spesso riconducibili ad altre patologie, per cui la diagnosi risulta più difficile:

• Tachicardia
• Palpitazione
• Iperidrosi
• Ipertensione
• Cefalee 
• Ansia
• Attacchi di panico
• Tremori
• Pallore
• Nausea
• Dispnea
• Vertigini
• Dolore addominale e/o dolore toracico
• Diarrea o costipazione
• Spossatezza
• Febbre

I paragangliomi localizzati nelle zone della testa e del collo possono invece inficiare i nervi cranici, provocando deficit in particolare al nervo vago. In questo caso si possono riscontrare i seguenti sintomi:

• Acufeni
• Disfonia
• Paralisi facciale
• Difficoltà di movimento della lingua
• Senso di ripienezza faringea

Nei casi di paragangliomi giugulo-timpanici, invece, la sintomatologia appare precoce e può essere più determinante per la diagnosi:

• Acufene pulsatile
• Ipoacusia di tipo conduttivo

In sostanza appare chiaro che il quadro clinico del paziente possa presentare elementi che indichino la presenza di feocromocitoma o paraganglioma, ma è indispensabile effettuare degli esami più approfonditi al fine di fornire una diagnosi certa.

Diagnosi dei Paragangliomi

Diagnosticare il feocromocitoma o il paraganglioma non è semplice in quanto parte dei pazienti risulta asintomatica oppure presenta sintomi solamente dopo l’assunzione di determinati farmaci. Questi tipi di tumore però sono potenzialmente fatali, per cui è necessario procedere con i dovuti esami al fine di confermare o escludere l’eventuale presenza di questa patologia. In alcuni casi è possibile che la scoperta del tumore avvenga casualmente durante un esame ecografico o radiologico eseguito per altri motivi.

Il primo esame diagnostico da eseguire prevede la misurazione dei livelli di normetanefrina, metanefrina e catecolamine nelle urine delle 24 ore e dei livelli di cromogranina A e adrenomedullina nel plasma. In alcuni casi è necessario somministrare alcuni farmaci al paziente al fine di eseguire dei test di scatenamento o soppressione che rendano possibile la misurazione delle variazioni di questi valori.

Una volta eseguita la diagnosi, è necessario procedere con ulteriori test per localizzare il tumore. Generalmente l’indagine si avvale di tecniche di immagine come la TC, che permette di definire perfettamente i caratteri anatomici dei surreni, e la RMN, che fornisce ulteriori informazioni circa eventuali lesioni surrenali. Spesso è inoltre necessario eseguire anche una scintigrafia con MIBG marcata con iodio radioattivo, con tracciati specifici del tessuto del feocromocitoma o del paraganglioma. 

Nei casi in cui la scintigrafica con MIBG e le immagini radiologiche diano entrambe esito negativo, è possibile eseguire un esame diagnostico con la PET utilizzando vari tracciati come il 2-desossiglucosio, l’idrossiefedrina, l’epinefrina e la fluorodopamina, oppure optare per un cateterismo dell’albero venoso con prelievi di plasma a vari livelli, in modo da ricercare il gradiente secretorio evidenziabile dalla misura delle catecolamine plasmatiche.

Trattamento dei Paragangliomi

Il trattamento del feocromocitoma e del paraganglioma è solitamente chirurgico (nei casi di feocromocitoma localizzato in zona surrenale l’approccio meno invasivo per il paziente prevede la chirurgia laparoscopica) ed è risolutivo nei casi di tumore benigno, ma dev’essere preceduto da un’adeguata terapia medica. Quest’ultima è fondamentale per preparare il paziente all’intervento, ad eventuali complicazioni operatorie e alla terapia post-operatoria. La terapia farmacologica prevede la somministrazione al paziente di alfa-bloccanti, farmaci in grado di indurre la vasodilatazione che permette la normalizzazione della pressione arteriosa. Questi farmaci ad azione alfa-bloccante non interferiscono con la produzione delle catecolamine da parte del tumore, ma ne limitano gli effetti periferici. 

Nei casi di feocromocitoma o paraganglioma maligno oppure nei casi in cui il paziente non è operabile a causa di gravi patologie concomitanti o per l’estensione, la terapia farmacologica è fondamentale per limitare i sintomi e gli effetti dannosi della malattia sull’organismo. In tali casi può essere indicato un trattamento con Protoni.