Tumori testa-collo: gestione multidisciplinare e adroterapia

I tumori maligni del distretto cervico-cefalico interessano le ghiandole salivari maggiori e minori, la cavità nasale e i seni paranasali, e la loro gestione è particolarmente complessa sia per le caratteristiche biologiche, che li rendono nella maggior parte dei casi radioresistenti, sia per la localizzazione spesso prossima a strutture critiche e sensibili.
La diagnosi di queste patologie deve essere corretta e tempestiva, per consentire un approccio diagnostico e terapeutico efficace, che deve essere necessariamente integrato e multidisciplinare e realizzato in un contesto altamente specializzato.
Grazie ai notevoli progressi compiuti negli ultimi anni e all’integrazione con procedure che consentono di preservare gli organi e le funzionalità dell’area cervico-cefalica, l’impiego della chirurgia per la terapia di questi tumori è in aumento, mentre i trattamenti sistemici sono ormai definiti sulla base delle caratteristiche biologiche della malattia e di quelle specifiche dei pazienti, in un’ottica di medicina personalizzata.
In questo quadro complesso, l’adroterapia sta assumendo un ruolo di crescente importanza nell’ambito di una strategia terapeutica integrata con i trattamenti chirurgici e sistemici: grazie alle peculiari caratteristiche biologiche e fisiche delle particelle che impiega, infatti, consente di trattare tumori radioresistenti e localmente aggressivi con dosi elevate, anche in aree critiche e sensibili dal punto di vista anatomico, risparmiando il più possibile i tessuti sani circostanti.
A riconoscimento del suo ruolo nel trattamento delle patologie rare del distretto cervico-cefalico, in Italia dal 2011 l’adroterapia con protoni e ioni carbonio è stata inserita nelle cure previste dal Servizio Sanitario Nazionale nei LEA (Livelli essenziali di assistenza) con diverse indicazioni, tra cui quelle per il trattamento dei tumori dei seni paranasali e dei carcinomi adenoideo-cistici delle ghiandole salivari.

Patologie rare
Le neoplasie del distretto testa-collo rientrano tra le patologie oncologiche rare, secondo il criterio proposto nel 2011 dal progetto europeo di sorveglianza dei tumori rari RARECARE e adottato a livello internazionale, cioè una incidenza inferiore a 6 casi su 100.000 nella popolazione europea. Queste patologie rispettano anche il criterio definito dalla Commissione Europea per identificare le malattie rare, cioè una prevalenza inferiore a 5 casi su 10.000 nella popolazione europea.
Secondo i dati riportati nel rapporto I numeri del cancro in Italia 2020 [1], nel 2020 erano attese circa 9.900 nuove diagnosi di tumori del distretto testa-collo, con 4.100 decessi, di cui 1.200 per neoplasie della laringe. La sopravvivenza a 5 anni dalla diagnosi è del 57% nei maschi e del 58% nelle femmine.
L’attenzione verso le neoplasie del distretto cervico-cefalico è alta a livello europeo, con progetti, iniziative e campagne di sensibilizzazione mirate. Le patologie oncologiche del distretto testa-collo sono una delle 10 aree di interesse incluse nel progetto europeo EURACAN, dedicato ai tumori solidi rari negli adulti. EURACAN è uno dei 24 ERN (European Reference Network) creati nel 2017 dalla Commissione Europea: si tratta di reti oncologiche centrate sul paziente, che coinvolgono operatori sanitari e rappresentanti dei pazienti in tutta Europa, con l’obiettivo di affrontare insieme malattie e condizioni rare che richiedono conoscenze, risorse e cure altamente specializzate.
Il network comprende 75 centri oncologici di riferimento in 24 paesi, oltre a società scientifiche europee e internazionali e organizzazioni di pazienti. All’interno del sito EURACAN è possibile individuare i centri di riferimento per patologia e per paese, all’indirizzo https://euracan.eu/expert-centres-referral-pathways/experts/.
Per quanto riguarda nello specifico i tumori rari del distretto testa-collo, le informazioni sulle patologie e sulle iniziative sono contenute nella pagina dedicata (https://euracan.eu/rare-adult-solid-cancers/head-and-neck/). In particolare, a questi tumori è dedicata la campagna Make Sense (www.makesensecampaign.eu), con numerose iniziative previste in diversi paesi europei tra il 20 e il 24 settembre 2021, per promuovere la consapevolezza su queste patologie e la loro diagnosi precoce, fondamentale per migliorare gli esiti dei trattamenti e ridurre le tossicità acute e tardive.

Al CNAO sono già stati trattati con adroterapia oltre 3.300 pazienti di cui 1185 con tumori del distretto testa-collo a istologia non spinocellulare, né sarcomatosa. Di questi 191 avevano un carcinoma adenoideo cistico delle ghiandole salivari, 100 avevano un carcinoma delle ghiandole salivari di istologia diversa dal carcinoma adenoideocistico, 62 tumori dei seni paranasali non operabili, 54 melanomi maligni delle mucose delle prime vie aerodigestive, 100 erano stati precedentemente sottoposti a chirurgia; 678 pazienti sono stati trattati per recidiva di malattia, di cui 300 già stati sottoposti ad un trattamento radioterapico.

Un webinar dedicato al ruolo dell’adroterapia
Essendo patologie molto complesse, la diagnosi e il trattamento delle neoplasie rare del distretto cervico-cefalico richiedono un approccio multidisciplinare e strategie combinate da effettuare in centri altamente specializzati.
Per promuovere l’importanza di una corretta diagnosi istologica, essenziale per la definizione di un percorso di cura adeguato, e la necessità di una discussione dei casi clinici all’interno di un tumor board specialistico, e per approfondire il ruolo dell’adroterapia nella strategia terapeutica integrata, CNAO ha organizzato, in collaborazione con AIOCC (Associazione Italiana di Oncologica Cervico-Cefalica) un webinar dedicato ai tumori rari del distretto testa-collo.
Il webinar si terrà il 28 maggio dalle 8.15 alle 14.10 e tratterà diversi argomenti: l’epidemiologia e l’anatomia patologica di questi tumori, le caratteristiche delle neoplasie candidate al trattamento con adroterapia, e tre tumor board multidisciplinari dedicati rispettivamente alle patologie delle ghiandole salivari, a quelle dei seni paranasali e ai melanomi mucosi della fossa nasale. Per ulteriori informazioni http://aiocc.it/media/ckeditor/2021/04/01/webinar-aiocc-28-maggio-2021-3.pdf

Tumori rari del distretto cervico-cefalico: il punto sui trattamenti
I tumori rari del distretto cervico-cefalico nella maggior parte dei casi hanno patogenesi sconosciuta, includono diversi istotipi e spesso vengono diagnosticati quando sono già in fase avanzata. La strategia terapeutica viene definita in base alle caratteristiche istologiche, allo stadio di malattia e al sito di origine.
Per quanto riguarda i tumori delle ghiandole salivari, la chirurgia radicale è il trattamento di riferimento, ma la radioterapia ha un ruolo fondamentale nel setting postoperatorio, nella malattia ricorrente e nei casi in cui l’intervento chirurgico non è possibile.
I carcinomi adenoideo-cistici, in particolare, sono radioresistenti e hanno la tendenza a ripresentarsi a distanza di anni, prevalentemente nelle aree irradiate in precedenza. Per questi motivi sono tumori candidati a rispondere bene all’adroterapia.
Un recente lavoro realizzato da ricercatori italiani ha fatto il punto sul ruolo della radioterapia e dell’adroterapia nel trattamento dei tumori maligni delle ghiandole salivari, in base ai dati disponibili in letteratura [2].

In generale, il progresso tecnologico ha messo a disposizione tecniche radioterapiche avanzate, come la radioterapia a intensità modulata (IMRT, intensity-modulated radiotherapy) e l’adroterapia con protoni e con ioni carbonio (CIRT, carbon-ion radiotherapy), che consentono di somministrare dosi elevate in modo più mirato, riducendo le tossicità. Tutte queste tecniche hanno dimostrato efficacia e buon profilo di safety, ma i dati disponibili non consentono di determinare l’eventuale superiorità di una tecnica rispetto alle altre in quanto le popolazioni considerate negli studi sono molto diverse, così come gli schemi di frazionamento e i parametri utilizzati per la misurazione dei risultati.
Nel setting postoperatorio, pur in assenza di evidenze da studi prospettici randomizzati, i dati retrospettivi suggeriscono un vantaggio in termini di controllo loco-regionale associato all’impiego della radioterapia nei pazienti con malattia ad alto rischio: stadio avanzato, margini positivi, invasione vascolare o perineurale, lesioni di alto grado, coinvolgimento di diversi linfonodi. In termini di sopravvivenza (OS, overall survival) il beneficio associato alla radioterapia postoperatoria rispetto alla sola chirurgia non è risultato statisticamente significativo.
L’adroterapia con protoni o ioni carbonio è un’opzione da prendere in considerazione nel caso di tumori delle ghiandole salivari non operabili, in pazienti unfit per la chirurgia o che la rifiutano, ma anche in caso di malattia residua significativa dopo l’intervento e per tumori ricorrenti. La CIRT, in particolare, è risultata associata ad outcome clinici molto positivi quando utilizzata come trattamento radicale per tumori delle ghiandole salivari non resecabili, in particolare carcinomi adenoideo-cistici, da sola o in associazione a IMRT.
La CIRT, inoltre, è stata impiegata anche come trattamento di reirradiazione di recidive locali, mostrando un buon controllo locale a breve termine associato a minima tossicità.
Anche il gruppo dei tumori maligni della cavità nasale e dei seni paranasali rappresenta un insieme molto eterogeneo di patologie rare, con caratteristiche istologiche differenti. Le strategie di trattamento non sono chiaramente definite, e prevedono un approccio integrato di chirurgia, radioterapia e trattamenti sistemici.

Un gruppo di ricercatori italiani ha rivisto e discusso le recenti evidenze di letteratura, provenienti da analisi retrospettive e dati dei registri, per delineare un quadro dello stato delle conoscenze nell’ambito del trattamento dei tumori nasali [3].
In generale, la scelta terapeutica per la malattia localmente avanzata dipende dall’istologia del tumore, dalla diffusione loco-regionale, dalle condizioni del paziente, dalle possibili tossicità del trattamento e dalla disponibilità di un team multidisciplinare ed esperto. Nella maggior parte dei casi, comunque, la strategia terapeutica si basa sulla combinazione di chirurgia, radioterapia e chemioterapia.
In caso di malattia non resecabile o per i pazienti non operabili o che rifiutano l’intervento, si ricorre alla radioterapia radicale, spesso con chemioterapia concomitante per migliorare gli outcome clinici e preservare la funzionalità degli organi.
Per quanto riguarda la chirurgia, la resezione per via endoscopica è attualmente indicata in tutti i casi in cui è possibile controllare in modo adeguato e sicuro i margini con l’approccio trans-nasale. Negli studi condotti, questa tecnica si è dimostrata non inferiore in termini di esiti clinici rispetto alla chirurgia in aperto, ma è più flessibile e adattabile alle esigenze e ai limiti imposti dal trattamento multimodale in termini di tempi.
Per i tumori resecabili, l’approccio terapeutico più utilizzato prevede la chirurgia seguita dalla radioterapia, mentre per i tumori inoperabili la strategia indicata è la radioterapia radicale con o senza chemioterapia. La IMRT da sola non ha dimostrato finora di poter portare miglioramenti significativi degli outcome, se non in alcuni casi e con tecniche particolari.
Dati più consistenti, anche se non provenienti da studi prospettici randomizzati, indicano invece un potenziale vantaggio in termini di outcome clinici, oltre che di profilo di safety, per quanto riguarda la protonterapia e la CIRT, nel setting adiuvante, nel postoperatorio e per la malattia ricorrente. La CIRT è stata impiegata, con chemioterapia concomitante, anche come trattamento radicale dei melanomi mucosi della cavità nasale e dei seni paranasali, con un buon risultato in termini di controllo locale e di profilo di tossicità.

Dati recenti da studi internazionali
Uno studio retrospettivo multicentrico condotto in Giappone ha valutato l’efficacia e la safety della CIRT da sola in 289 pazienti con carcinoma adenoideo-cistico del distretto cervico-cefalico, trattati in 4 centri specialistici tra il 2003 e il 2014 [4].
Nello studio erano inclusi pazienti con diagnosi istologica di carcinoma adenoideo-cistico non resecabile per impossibilità a effettuare l’intervento o per rifiuto del paziente. Dei 289 pazienti analizzati, 234 (81%) avevano un tumore naïve, mentre per gli altri 55 (19%) la CIRT è stata effettuata nel setting postoperatorio. L’età mediana era di di 58 anni.
Per quanto riguarda la localizzazione del tumore, nel 42% dei casi (122 pazienti) era la cavità nasale o i seni paranasali, nel 19% (55 pazienti) la nasofaringe e l’orofaringe, nel 12% (33 pazienti) la cavità orale, e in un ulteriore 12% (35 pazienti) le ghiandole salivari maggiori. Nella maggioranza dei casi (69%, 200 pazienti) il tumore era in stadio T4, mentre ne 16% (45 pazienti) lo stadio era T3.
La dose mediana impiegata è stata di 64 Gy (RBE), con un range compreso tra 55,2 e 70,4 Gy (RBE), in 16 frazioni. Il follow up mediano è stato di 30 mesi.
A 2 anni, il tasso di controllo locale di malattia è risultato 88%, la OS 94% e la sopravvivenza libera da progressione (PFS, progression-free survival) 68%; a 5 anni i valori attesi sono 68% per il controllo locale, 74% per la OS e 44% per la PFS.
In termini di safety, una tossicità acuta di grado 3, nello specifico mucosite o dermatite, è stata segnalata in 92 pazienti (32%), ma non si sono verificati eventi avversi di grado superiore.
Tossicità tardive in grado uguale o superiore a 3, nella maggior parte dei casi osteonecrosi mascellare, sono state rilevate in 43 pazienti (15%). È stato registrato il decesso di due pazienti con carcinoma adenoideo-cistico della nasofaringe per una emorragia (tossicità di grado 5), dovuta a ulcerazione nella sede del tumore. A questo proposito, gli autori sottolineano che è necessario un follow up attento per mantenere uno stretto controllo dell’eventuale sanguinamento quando vengono irradiati siti particolarmente sensibili.
In conclusione, secondo gli autori, la CIRT consente un buon controllo locale di malattia con una tossicità accettabile; i dati ottenuti nello studio possono servire come base per la definizione del regime ottimale di somministrazione della CIRT per il trattamento dei carcinomi adenoideo-cistici del distretto testa-collo, che richiede comunque studi con follow up più lungo.

Un regime di irradiazione bimodale con IMRT e boost con CIRT è stato invece valutato, in termini di controllo locale e di sopravvivenza, in uno studio condotto in Germania su 80 pazienti con adenocarcinoma delle ghiandole salivari, dei dotti salivari e dei seni paranasali, trattati tra il 2009 e il 2018 [5].
I pazienti inclusi erano in maggioranza uomini (73%, 58 pazienti), con età mediana di 67 anni.
Per quanto riguarda l’istologia, nel 45% (36 pazienti) dei casi si trattava di adenocarcinoma delle ghiandole salivari maggiori, localizzato alla parotide per 33 pazienti; nel 23% (18 pazienti) di adenocarcinoma dei dotti salivari, localizzato alla parotide in 12 pazienti; nel 21% (17 pazienti) di adenocarcinoma di tipo intestinale dei seni paranasali; nel restante 11% (9 pazienti) di adenocarcinoma delle ghiandole salivari minori, localizzato al naso e ai seni paranasali in 5 pazienti e alla cavità orale in altri tre.
Nel 54% dei casi (43 pazienti) il tumore era in stadio T4 e nel 25% (20 pazienti) in stadio T3.
Per la quasi totalità dei pazienti (91%, 73 pazienti), il trattamento radiante è stato effettuato sul tumore naïve, nei restanti sulla recidiva.
La IMRT è stata effettuata a dosi comprese tra 50 e 56 Gy, in frazioni da 2 Gy, mentre per il boost con CIRT le dosi erano comprese tra 18 Gy (RBE) e 24 Gy (RBE) in frazioni da 3 Gy (RBE). Il follow up mediano è stato di 41 mesi.
A 3 anni il tasso di controllo locale era 83%, la OS 74% e la PFS 60%. I valori stimati a 5 anni sono 75%, 50% e 53% rispettivamente.
Se si considerano le diverse istologie, a 3 anni il tasso di OS per i pazienti con adenocarcinoma delle ghiandole salivari è risultato 88% e quello di PFS 72%; per l’adenocarcinoma dei dotti salivari la OS è stata 78% e la PFS 53%; per l’adenocarcinoma di tipo intestinale, infine, i valori sono risultati 67% per la OS e 44% per la PFS.
In termini di tasso di controllo locale a 3 anni, l’outcome per l’adenocarcinoma di tipo intestinale è risultato significativamente peggiore rispetto a quello relativo agli altri tipi istologici; inoltre, l’analisi per sottogruppi ha indicato che una OS per l’adenocarcinoma di tipo intestinale significativamente peggiore rispetto a quella per adenocarcinoma delle ghiandole salivari.
All’analisi statistica, la presenza di un tumore bilaterale rispetto a un tumore unilaterale si è rivelata l’unico fattore prognostico negativo per il controllo locale.

In termini di safety, il trattamento è stato ben tollerato, con una incidenza di tossicità acute di grado uguale o superiore a 3 del 21% e di tossicità tardive dello stesso grado del 25%.
Gli autori concludono che questo trattamento radiante bimodale di IMRT e boost di CIRT comporta un risultato favorevole in termini di sopravvivenza, con tossicità moderata, per quanto riguarda gli adenocarcinomi delle ghiandole salivari e dei dotti salivari. Tuttavia, il controllo locale e la sopravvivenza per gli adenocarcinomi di tipo intestinale bilaterali rimangono bassi anche dopo l’aumento della dose.

Reference
1. AIOM, AIRTUM, SIAPEC-IAP. I numeri del cancro in Italia 2020. Intermedia Editore, 2020.

2. Orlandi E, Iacovelli NA, Bonora M, et al. Salivary gland. Photon beam and particle radiotherapy: present and future. Oral Oncol. 2016 Sep;60:146-56.

3. Ferrari M, Orlandi E, Bossi P. Sinonasal cancers treatments: state of the art. Curr Opin Oncol. 2021 May 1;33(3):196-205.

4. Sulaiman NS, Demizu Y, Koto M, et al. Multicenter study of carbon-ion radiation therapy for adenoid cystic carcinoma of the head and neck: subanalysis of the Japan Carbon-Ion Radiation Oncology Study Group (J-CROS) study (1402 HN). Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2018 Mar 1;100(3):639-46.

5. Akbaba S, Mock A, Hoerner-Rieber J, et al. Treatment outcome of a combined dose-escalated treatment regime with helical tomotherapy® and active raster-scanning carbon ion boost for adenocarcinomas of the head and neck. Front Oncol. 2019 Aug 13;9:755.