TUMORI OCULARI: L’EFFICACIA DELLA PROTONTERAPIA

I tumori oculari sono patologie oncologiche rare ma con un impatto significativo sulla capacità visiva e sulla qualità di vita delle persone che ne sono colpite. Dal punto di vista terapeutico l’adroterapia con protoni ha trovato applicazione nel trattamento di diverse condizioni patologiche dell’occhio, insieme alla brachiterapia.
La protonterapia risulta particolarmente efficace nel trattamento dei melanomi. Per questa patologia, infatti, l’adroterapia con protoni ha dimostrato, in diversi studi internazionali, livelli di controllo locale elevati e percentuali di conservazione dell’occhio e della funzionalità visiva piuttosto significative anche nel lungo periodo [1]. Questo è dovuto alle particolari caratteristiche della protonterapia, che consente di ottimizzare la dose rilasciata al tumore e di limitare al massimo quella che raggiunge le strutture e i tessuti circostanti sani, minimizzando gli effetti avversi a lungo termine. Rispetto alla brachiterapia, la protonterapia è particolarmente vantaggiosa nei casi di tumori peri-papillari (tumori vicini al nervo ottico) oppure di tumori di grosso spessore.

Protonterapia per il melanoma uveale: i dati disponibili
Nell’ambito dei tumori dell’occhio, la protonterapia una delle principali modalità terapeutiche per il trattamento del melanoma oculare. Per quanto riguarda in particolare il melanoma uveale, una revisione realizzata da autori statunitensi, ha raccolto le evidenze al momento disponibili in letteratura [1].
Da numerosi studi condotti nel corso degli anni, emerge che il tasso di controllo locale, un obiettivo primario nelle ricerche sulla terapia del melanoma uveale, è circa 95% a 5 anni e si mantiene piuttosto stabile intorno a questo valore anche negli studi che hanno protratto il follow up fino a 15 anni.
La sopravvivenza (overall survival, OS) a 5 anni è 80% circa nel complesso, ma la dimensione del tumore incide sensibilmente su questo valore: si passa infatti dal 95-98% per tumori piccoli al 60% per quelli di grandi dimensioni.
In base a quanto emerso dagli studi, i fattori predittivi di una riduzione della sopravvivenza includono, oltre al diametro maggiore del tumore, l’età avanzata, il coinvolgimento del corpo ciliare e l’estensione extrasclerale del tumore.
A 5 anni, la percentuale di enucleazione è del 10% circa, ma ancora con una notevole differenza in base alla dimensione del tumore: dal 2-3% per piccole masse al 22-25% per quelle grandi. Dopo 15 anni dal trattamento, la percentuale generale si attesta intorno al 15%. La causa principale della necessità di enucleazione è rappresentata dalla comparsa di glaucoma neo vascolare.
Per quanto riguarda la conservazione della funzionalità visiva, gli studi indicano un valore superiore a 20/200 a 3 anni in una percentuale di pazienti variabile tra il 40% e il 65%, in funzione dell’acuità visiva iniziale, della distanza dal disco ottico e dalla fovea e dalla presenza di distacco della retina.
La protonterapia è stata utilizzata in alcuni casi anche per la reirradiazione di recidive locali di malattia non metastatica. Anche se il campione trattato è molto limitato (31 pazienti), a 5 anni il trattamento ha comportato un controllo locale del 69%, una OS del 64%, un tasso di preservazione dell’occhio del 55% e una percentuale di conservazione di un livello utile di funzionalità visiva del 27%.

In uno studio retrospettivo di recente pubblicazione, un gruppo di ricercatori europei ha messo a confronto i dati relativi al trattamento del melanoma uveale effettuato con radioterapia stereotassica frazionata con fotoni e con protonterapia, concentrando l’attenzione sugli effetti avversi [2].
Sono stati analizzati i dati di 306 pazienti con melanoma uveale, metà dei quali (153 pazienti) trattati con radioterapia stereotassica frazionata tra il 1999 e il 2014 nei Paesi Bassi e l’altra metà con protonterapia tra il 1993 e il 2014 nel Regno Unito.
I pazienti dei due gruppi sono stati abbinati in coppie in base all’età (considerando una finestra di 5 anni), al sesso, all’occhio coinvolto, alla classificazione TNM del tumore e alla sua distanza dalla fovea e dal disco ottico.
Il follow up mediano è 58,5 mesi nel gruppo trattato con radioterapia stereotassica frazionata e di 40 mesi in quello trattato con protonterapia. A 5 anni il tasso di controllo locale è 96% in entrambi i gruppi, e i valori si mantengono sostanzialmente stabili e sovrapponibili se si considera il follow up a 15 anni (94% nel gruppo della radioterapia stereotassica frazionata e 95,4% nel gruppo della protonterapia).
Sono stati registrati 9 casi di recidiva tra i pazienti trattati con i fotoni (5,9%) e 7 tra quelli trattati con protoni (4,6%), con un intervallo mediano tra trattamento e sviluppo di recidiva di 19,8 e 29,4 mesi rispettivamente. L’analisi statistica ha indicato, a 5 anni, una probabilità di recidiva del 4,5% per il trattamento con radioterapia stereotassica frazionata e del 6,1% per la protonterapia; la recidiva locale, comunque, non è risultata associata in modo significativo al tipo di trattamento.
Inoltre, a 5 anni, la percentuale di pazienti trattati con radioterapia stereotassica che ha subito l’enucleazione è risultata più alta rispetto a quella relativa al gruppo sottoposto al trattamento di protonterapia (12,4% vs 5,9%).
La complicanza più comune dopo la protonterapia è stata la maculopatia (12,4%), mentre l’emorragia vitreale (18,3%) è risultata l’effetto avverso più diffuso dopo la radioterapia stereotassica frazionata. Quest’ultima complicanza è risultata l’unica per la quale la differenza di incidenza nei due gruppi è risultata statisticamente significativa: 29,4% nel gruppo della radioterapia stereotassica rispetto a 4,7% nel gruppo della protonterapia (hazard ratio, HR: 0,19; intervallo di confidenza al 95%: 0,07-0,56).
Un maggiore volume del tumore è risultato un fattore di rischio per la maculopatia e l’enucleazione, indipendentemente dal trattamento effettuato.

Focus sul melanoma coroideale
Due studi internazionali hanno valutato gli outcome visivi e clinici della protonterapia per il trattamento del melanoma coroideale
Il primo studio è stato condotto da un gruppo di ricerca statunitense su 336 pazienti con melanoma coroideale esteso, trattati con protonterapia tra il 1995 e il 2007 e seguiti nel follow up fino al raggiungimento degli endpoint o fino alla fine del 2008 [3].
Sono stati presi in considerazione pazienti con tumori di spessore almeno 10 mm o con diametro superiore a 16 mm, oppure con spessore superiore a 8 mm nel caso in cui fosse coinvolto il nervo ottico.
Come obiettivi primari sono stati valutati i tassi di conservazione dell’acuità visiva, di ritenzione dell’occhio, di recidiva del tumore e di mortalità correlata al melanoma.
I pazienti inclusi, 150 donne e 186 uomini, avevano un’età media di 60 anni.
Nella grande maggioranza dei casi (318 pazienti, 95%) il tumore era classificato in stadio T3; 109 pazienti (32,4%) presentavano coinvolgimento del nervo ottico e tumore con spessore superiore a 8 mm.
La maggior parte dei partecipanti (256 pazienti, 76,2%) presentava un distacco basale di retina, mentre il visus iniziale era almeno di 20/40 per 131 pazienti (39%), almeno 20/200 per 244 (72,6%) e inferiore a 20/800 per 52 (15,5%).
Il trattamento con protonterapia è stato somministrato in 5 frazioni uguali, per una dose totale di 70 GyE.
Per quanto riguarda il visus, la percentuale di pazienti che hanno conservato un’acuità visiva almeno di 20/200 è stata del 48,6% a un anno dal trattamento, per poi ridursi significativamente nel tempo, arrivando a 22,6% dopo 3 anni, a 15,9% dopo 5 anni e a 8,7% dopo 10 anni. L’entità della riduzione risultava essere tanto maggiore quanto più il tumore fosse vicino alla fovea e al nervo ottico.
Un andamento analogo si e’ stato osservato per la capacità di contar le dita, che a 10 anni dal trattamento si è mantenuta nel 22,4% dei pazienti.
La percentuale di conservazione dell’occhio è risultata essere alta indipendentemente dalla localizzazione del tumore: dopo 5 anni dalla protonterapia è del 77,4% e dopo 10 anni del 70,4%.
In totale 85 pazienti (25,3%) hanno sviluppato un glaucoma neo vascolare dopo un periodo mediano di 19 mesi. A 5 anni, la percentuale di pazienti che hanno sviluppato questa patologia è stata del 35%, con un’incidenza maggiore nei pazienti con localizzazione prossima al nervo ottico e alla fovea.
A 10 anni il controllo locale risultava 87,5% e la mortalità per tutte le cause 60,7%. In quasi la metà dei casi (48,5%) la causa della morte è stato il melanoma uveale metastatico.
Lo studio conferma, quindi, i benefici a lungo termine della protonterapia per i melanomi  coroideali di grandi dimensioni, con alte percentuali di conservazione dell’occhio, basso tasso di recidiva e mortalità comparabile con quella riportata in letteratura a seguito dell’enucleazione.

Il secondo studio è stato condotto in Corea per valutare gli outcome visivi della protonterapia in 40 pazienti trattati per melanoma coroideale tra il 2009 e il 2016 [4].
I pazienti avevano un’età mediana di 56,5 anni ed erano in maggioranza donne (23 pazienti, 57,5%).
Lo schema di irradiazione con protoni prevedeva il frazionamento di 60-70 GyE in 5 frazioni.
La durata mediana del follow up è stata di 32 mesi, al termine dei quali 9 pazienti presentavano un valore della migliore acuità visiva corretta superiore a 20/40.
I 12 pazienti che prima del trattamento avevano un valore della migliore acuità visiva corretta inferiore a 20/40 hanno avuto un declino visivo nel tempo più rapido rispetto ai 28 pazienti che avevano un valore iniziale superiore a 20/40. Quindi, circa un terzo dei pazienti che avevano una migliore acuità visiva corretta iniziale buona prima della protonterapia ha mantenuto il visus.
La causa principale di perdita visiva era il sanguinamento intraoculare, come il glaucoma neo vascolare o l’emorragia retinica.
Inoltre, dall’analisi statistica è emerso che la perdita visiva era correlata alla dimensione del tumore, alla distanza del tumore dal disco ottico o dalla fovea e da una dose di almeno 30 GyE alla macula, al disco ottico e alla retina.

Adroterapia come trattamento adiuvante
Un gruppo di ricercatori cinesi ha condotto uno studio retrospettivo per valutare gli outcome clinici dell’adroterapia con protoni o con ioni carbonio, impiegata come trattamento adiuvante dopo la chirurgia conservativa per tumori orbitali maligni [5].
Nello studio sono stati inclusi 22 pazienti, sottoposti a intervento chirurgico tra il 2014 e il 2018 e poi trattati con radioterapia con ioni carbonio (carbon-ion radiotherapy, CIRT; 18 pazienti), con protonterapia (1 paziente) o con protonterapia e boost di CIRT (3 pazienti).
I partecipanti erano in prevalenza uomini (14 pazienti, 63,6%) e l’età mediana era 46,5 anni.
Nella maggior parte dei casi il tumore era localizzato alla ghiandola lacrimale (13 casi, 59,1%) o al sacco lacrimale (5 casi, 22,7%), mentre l’istologia più diffusa era il carcinoma adenoideo-cistico (11 casi, 50%), seguita dall’adenocarcinoma (5 casi, 22,7%).
Il follow up mediano è stato di 20,25 mesi.
I risultati a 2 anni indicano una OS del 100%, una sopravvivenza libera da progressione (progression-free survival, PFS) del 58%, una sopravvivenza libera da progressione locale del 93%, una sopravvivenza libera da recidive locali del 93% e una sopravvivenza libera da metastasi a distanza del 73%.
Per quanto riguarda la tollerabilità, non sono state registrate tossicità acute severe, mentre le tossicità tardive di grado 3 o superiore hanno interessato solo 2 pazienti, con un importante peggioramento visivo.

Reference
1. Mishra KK, Daftari IK. Proton therapy for the management of uveal melanoma and other ocular tumors. Chin Clin Oncol. 2016 Aug;5(4):50.
2. van Beek JGM, Ramdas WD, Angi M, et al. Local tumour control and radiation side effects for fractionated stereotactic photon beam radiotherapy compared to proton beam therapy in uveal melanoma. Radiother Oncol. 2021 Feb 4:S0167-8140(21)06038-2.
3. Papakostas TD, Lane AM, Morrison M, et al. Long-term outcomes after proton beam irradiation in patients with large choroidal melanomas. JAMA Ophthalmol. 2017 Nov 1;135(11):1191-6.
4. Jung SK, Park YH, Shin DH, et al. Visual outcomes of proton beam therapy for choroidal melanoma at a single institute in the Republic of Korea. PLoS One. 2020 Dec 2;15(12):e0242966.
5. Hu W, Hu J, Gao J, et al. Outcomes of orbital malignancies treated with eye-sparing surgery and adjuvant particle radiotherapy: a retrospective study. BMC Cancer. 2019 Aug 6;19(1):776.
6. Mishra KK, Afshar A, Thariat J, et al. Practice considerations for proton beam radiation therapy of uveal melanoma during the coronavirus disease pandemic: particle therapy co-operative group ocular experience. Adv Radiat Oncol. 2020 Apr 23;5(4):682-6.