PROTONTERAPIA PER I TUMORI RARI DELLA TESTA E DEL COLLO

I carcinomi adenoideo-cistici del distretto cervico-cefalico sono tumori maligni rari che possono essere localizzati in varie parti del corpo, tra cui le ghiandole salivari maggiori e minori, la ghiandola lacrimale, il nasofaringe, la cavità nasale e i seni  paranasali,Queste neoplasie hanno un comportamento invasivo, caratterizzato dalla tendenza a infiltrare in modo esteso i tessuti adiacenti e, a livello regionale, a diffondersi lungo le fibre nervose piuttosto che nei linfonodi.
Il trattamento di scelta per questi tumori, se fattibile, è la resezione chirurgica completa, seguita nella maggior parte dei casi da una radioterapia convenzionale adiuvante. Quando però la neoplasia è in fase avanzata e invade i tessuti e le strutture sensibili dell’area cervico-cefalica, la chirurgia può essere molto demolitiva senza ottenere una resezione completa. Inoltre, una terapia radiante efficace spesso è difficile da effettuare, a causa della della intrinseca radioresistenza e della localizzazione del carcinoma in prossimità di organi vitali a rischio  che possono tollerare dosi di radiazioni significativamente inferiori rispetto a quelle richieste per ottenere un controllo di malattia soddisfacente. In questi casi la protonterapia ha mostrato risultati efficaci.
In particolare, la protonterapia con la tecnica del proton-beam scanning, grazie alle peculiari caratteristiche fisiche e biologiche, può rappresentare un’opzione terapeutica efficace e associata a un profilo di tossicità accettabile.

Trattamento dei carcinomi adenoideo-cistici: evidenze recenti
Uno studio condotto in un centro svizzero [1] ha valutato gli outcome clinici in 35 pazienti con carcinomi adenoideo-cistici della testa e del collo, trattati tra il 2001 e il 2017 con protonterapia con tecnica proton-beam scanning.
Nello studio erano inclusi pazienti adulti con patologia non metastatica e non pretrattati con radioterapia. L’età mediana dei pazienti era di 45 anni e le localizzazioni più frequenti della neoplasia erano le ghiandole salivari maggiori (8 casi, 22,9%), la cavità nasale (7 casi, 20%), la cavità orale (6 casi, 17,1%) la base del cranio e il nasofaringe (4 pazienti, 11,4% per ognuno). Per 9 pazienti (25,7%) il tumore era inoperabile, mentre gli altri erano stati sottoposti a resezione chirurgica prima della protonterapia: 5 (14,3%) hanno ottenuto una resezione completa, mentre negli altri 21 (60%) l’intervento ha permesso solo una resezione incompleta.
Il follow up mediano è stato di 30 mesi.
A 2 anni il tasso di controllo locale è risultato del 92,2%, la sopravvivenza libera da malattia (progression-free survival, PFS) del 74,3% e la sopravvivenza globale (overall survival, OS) del 88,8%.
Sono stati valutati anche i possibili fattori prognostici: all’analisi statistica univariata il rischio di fallimento locale è risultato influenzato dall’età del paziente, con un cutoff di 63 anni, mentre il solo fattore predittivo significativo del rischio di progressione è stato individuato nello stadio clinico T del tumore. Non sono stati evidenziati vantaggi significativi in termini di sopravvivenza tra pazienti operabili e non operabili.
Per quanto riguarda le tossicità, l’incidenza di eventi avversi acuti di grado 3 è stata del 14,3% e quella degli eventi avversi tardivi del 6,1%; non sono state osservate tossicità di grado superiore.
Gli autori concludono che la protonterapia può essere considerata un trattamento efficace e sicuro per i carcinomi adenoideo-cistici della testa e del collo.

In uno studio retrospettivo monocentrico condotto in Francia [2], i ricercatori hanno analizzato i dati di 15 pazienti con carcinoma adenoideo-cistico della ghiandola lacrimale, trattati tra il 2008 e il 2018 con protonterapia adiuvante ad alte dosi, fino a 75, 6 Gy (RBE).
Sono stati inclusi pazienti adulti, in buone condizioni e senza metastasi alla diagnosi, che sono stati trattati con protonterapia adiuvante o esclusiva per carcinoma adenoideo-cistico della ghiandola lacrimale.
I pazienti erano in grande maggioranza donne (12 pazienti, 80%), con età mediana di 43 anni e performance status 0 o 1. Il 67% dei pazienti (10 casi) aveva un tumore localizzato (stadio T2), mentre gli altri avevano una patologia localmente avanzata (in stadio T3 o T4). Il follow up mediano è stato di 67,4 mesi.
I risultati dell’analisi indicano a 3 anni una OS del 78%, una PFS locale del 70% e una PFS del 58%; 6 pazienti hanno avuto una recidiva locale. Dieci pazienti (60%) sono stati trattati con protonterapia adiuvante dopo un intervento di resezione conservativa: dopo il trattamento tutti i pazienti di questo gruppo hanno mantenuto l’acuità e il campo visivo per tutto il periodo di follow up.
Non sono stati rilevati casi di tossicità acuta di grado 3 o 4, ma 12 pazienti hanno sviluppato tossicità tardive correlate alla terapia, tra cui 4 casi di radionecrosi cerebrale, tutti in pazienti trattati con una dose di 75,6 Gy(RBE) o reirradiati.
In base ai risultati dello studio, la protonterapia è un trattamento efficace e sicuro, da prendere in considerazione nel setting adiuvante per i pazienti con carcinoma adenoideo-cistico della ghiandola lacrimale dopo la chirurgia conservativa o radicale; tuttavia, la dose somministrata al lobo temporale deve essere limitata per evitare la radionecrosi.

Un altro studio retrospettivo condotto negli Stati Uniti [3] ha concentrato l’attenzione sul trattamento con radioterapia del carcinoma adenoideo-cistico del nasofaringe. La coorte di pazienti considerata era composta da 12 soggetti trattati in un singolo centro tra il 2000 e il 2016, 9 dei quali donne (75%). Dieci pazienti (83%) avevano un tumore in stadio avanzato (T3 o T4).
Tutti i pazienti sono stati trattati con radioterapia: 9 con protonterapia, 1 con radioterapia a intensità modulata (intensity-modulated radiation therapy, IMRT); per 2 pazienti il trattamento radiante non era specificato. Per 4 pazienti (33%) la radioterapia è stata somministrata in monoterapia, per 6 in concomitanza con la chemioterapia (50%); in 2 pazienti (17%) la radioterapia è stata effettuata in combinazione con la chemioterapia dopo la chirurgia.
A 3 anni il tasso di sopravvivenza e quello di controllo locoregionale erano del 83%; a 5 anni gli stessi valori erano rispettivamente del 75% e del 50%, sovrapponibili a quelli rilevati in altri studi di coorte sulla patologia, che comprendevano anche tumori in stadio più precoce e resecabili. Cinque pazienti sono stati seguiti per almeno 10 anni e 3 sono ancora in vita.
In questo studio, il carcinoma adenoideo-cistico del nasofaringe è risultato responsivo alla radioterapia, malgrado lo stadio avanzato, anche se il beneficio in termini di sopravvivenza deve essere approfondito in ulteriori studi.

In uno studio condotto da ricercatori statunitensi [4] sono state analizzate le caratteristiche del trattamento e gli outcome in termini di tossicità acute di 105 pazienti con tumori delle ghiandole salivari maggiori, trattati con protonterapia nel periodo 2010-2017 nell’ambito di un ampio studio di registro (Proton Collaborative Group REG001-09 trial).
La coorte studiata comprendeva in maggioranza uomini (61 pazienti, 58,1%), con età mediana di 61 anni. Nella grande maggioranza dei casi (90 pazienti, 85,7%), la sede del tumore era la ghiandola parotide; nei restanti 15 pazienti (14.3%) la neoplasia era localizzata alla ghiandola sottomandibolare.
Per quanto riguarda l’istologia, i tumori più rappresentati nella popolazione dello studio erano il carcinoma a cellule squamose e il carcinoma mucoepidermoide (22 pazienti, 21% per entrambi), seguiti dall’adenocarcinoma (12 pazienti, 11,4%) e dal carcinoma adenoideo-cistico (10 pazienti, 9,5%); per 16 pazienti (15,2%) l’istologia era sconosciuta.
La protonterapia è stata somministrata alla dose mediana di 66 GyE in 33 frazioni.
Nella maggior parte dei casi (74 pazienti, 70,5%) la protonterapia è stata utilizzata nel setting postoperatorio, nei restanti casi (31 pazienti, 29,5%) con intento radicale, principalmente senza una chemioterapia concorrente (84 pazienti, 80%). Il follow up mediano era di 14,3 mesi.
L’analisi dei dati per quanto riguarda le tossicità ha indicato che la dermatite era l’evento avverso più comune di grado 2 (61 casi, 58,1%) o di grado 3 (11 casi, 10,5%). Tra le tossicità di grado 2 erano diffuse anche l’esofagite o la faringite (14 casi, 13,3%), la mucosite orale (11 casi, 10,5%) e la fatigue (10 casi, 9,5%). Le altre tossicità di grado 3 rilevate nello studio sono state la mucosite orale (3 casi, 2,9%), la disfagia (2 casi, 1,9%) e la fatigue (1 caso, 1%).
Gli autori concludono che la protonterapia dovrebbe essere presa in considerazione nel trattamento dei tumori delle ghiandole salivari maggiori per i quali è indicata la terapia radiante, in quanto è associata a una bassa incidenza di tossicità moderate e severe.

Reference
1. Pelak MJ, Walser M, Bachtiary B, et al. Clinical outcomes of head and neck adenoid cystic carcinoma patients treated with pencil beam-scanning proton therapy. Oral Oncol. 2020 Aug;107:104752.
2. Lesueur P, Rapeaud E, De Marzi L, et al. Adenoid cystic carcinoma of the lacrimal gland: high dose adjuvant proton therapy to improve patients outcomes. Front Oncol. 2020 Feb 18;10:135.
3. Gadkaree SK, Parikh AS, Rodarte AI, et al. Adenoid cystic carcinoma of the skull base: response to radiation therapy and outcomes in a retrospective case series. J Neurol Surg B Skull Base. 2020 Oct;81(5):505-10.
4. Chuong M, Bryant J, Hartsell W, et al. Minimal acute toxicity from proton beam therapy for major salivary gland cancer. Acta Oncol. 2020 Feb;59(2):196-200.