Protoni e ioni per i tumori della fossa nasale e dei seni paranasali

I carcinomi adenoideo-cistici e i melanomi mucosi che si sviluppano nel distretto cervico-cefalico, e in particolare nella cavità nasale e nei seni paranasali, rappresentano una sfida per gli oncologi e i radioterapisti, a causa della complessa anatomia della regione in cui sono localizzati e delle caratteristiche di radioresistenza, che determinano prognosi peggiori rispetto ad altre tipologie istologiche e ad altre sedi.
In questo ambito, l’adroterapia con protoni e con ioni carbonio (CIRT, carbon-ion radiotherapy) sta ricevendo un’attenzione crescente a livello internazionale, come possibile opzione terapeutica in diversi setting e in combinazione con i trattamenti sistemici e chirurgici. Grazie alle caratteristiche biologiche e fisiche delle particelle impiegate, infatti, è possibile aggredire il tumore con dosi più elevate rispetto alla radioterapia tradizionale, in modo più mirato e preciso, risparmiando i tessuti e le strutture circostanti; questo consente, potenzialmente, di ridurre le tossicità associate al trattamento.

Adroterapia per i tumori della cavità nasale e dei seni paranasali: studi recenti
Uno studio retrospettivo condotto in Cina, allo Shanghai Proton and Heavy Ion Center, ha valutato l’efficacia e la safety dell’adroterapia per il trattamento di neoplasie di varia istologia con origine nella cavità nasale o nei seni paranasali [1].
I ricercatori hanno analizzato i dati di 111 pazienti con malattia non metastatica, trattati tra il 2015 e il 2019 con CIRT (70 pazienti, 63%), con protonterapia seguita da boost con CIRT (37 pazienti, 33%) o con protonterapia (4 pazienti, 4%).
I pazienti erano in maggioranza uomini (58%, 64 pazienti) e l’età mediana era di 49 anni. Nel 86% dei casi i pazienti avevano una malattia localmente avanzata, in stadio T3 o T4.
Le principali istologie del tumore erano: carcinoma adenoideo-cistico (35%, 39 pazienti), sarcoma (21%, 23 pazienti), carcinoma a cellule squamose (17%, 19 pazienti), melanoma (10%, 11 pazienti) e neuroblastoma olfattivo (8%, 9 pazienti).
Nel 65% dei casi i pazienti erano stati sottoposti a chirurgia, ma solo il 17% aveva margini R0 o R1.
Trenta pazienti (27%) sono stati reirradiati con adroni come terapia di salvataggio, e 19 (17%) hanno ricevuto una chemioterapia concomitante.
Il trattamento è stato somministrato secondo diversi schemi. La protonterapia da sola è stata effettuata secondo 3 schedule, che andavano da 56 Gy (RBE) in 28 frazioni a 70 Gy (RBE) in 35 frazioni; la terapia combinata con protonterapia e boost di CIRT è stata somministrata nella maggior parte dei casi (24 pazienti 22%) alla dose di 71 Gy (RBE) in 33 frazioni. La CIRT da sola, infine, è stata impiegata secondo 6 schemi: le dosi più utilizzate sono state 63 Gy (RBE) in 18 frazioni (22 pazienti, 20%) e in 21 frazioni (26 pazienti, 23%). Il follow up mediano è stato di 20 mesi.
Sono stati valutati i dati di sopravvivenza a 2 anni: per la sopravvivenza globale (OS, overall survival) il tasso è stato 82% e per la sopravvivenza libera da progressione (PFS, progression-free survival) 66%; i tassi sono risultati 83% e 97,2% per la sopravvivenza libera da progressione locale e regionale rispettivamente. Infine, la sopravvivenza libera da metastasi a distanza è stata 85,9%.
Per quanto riguarda la safety, non sono state osservate tossicità acute di grado elevato; 22 pazienti (20%) hanno avuto eventi avversi tardivi, ma solo in 4 casi di grado uguale o superiore a tre.
Secondo gli autori, quindi, l’adroterapia è un trattamento fattibile e sicuro per i tumori maligni della cavità nasale e dei seni paranasali, in quanto consente un elevato controllo locale e regionale con incidenza molto contenuta di tossicità.
Un gruppo di ricercatori statunitensi ha invece concentrato l’attenzione sulle tossicità valutate dai clinici e sui patient-reported outcome (PROs) in una coorte prospettica di 64 pazienti, trattati con protonterapia tra il 2011 e il 2019 per tumori della cavità nasale e dei seni paranasali [2].
La coorte era costituita in maggioranza da pazienti maschi (61%, 39 pazienti) e l’età mediana all’inizio del trattamento radiante era 55 anni.
I tipi istologici più diffusi nella popolazione studiata erano il neuroblastoma olfattivo (28%), il carcinoma indifferenziato (22%), il carcinoma a cellule squamose (20%) e il carcinoma adenoideo-cistico (16%).
Per 30 pazienti (47%) il tumore era in stadio T4 e 18 (28%) avevano una malattia recidivante; di questi ultimi, 13 avevano ricevuto una radioterapia precedente del distretto testa-collo.
Le sequenze di trattamento più utilizzate erano la chirurgia seguita da chemio-radioterapia (33%) o solo dalla radioterapia (23%) e la chemioterapia di induzione seguita da chemio-radioterapia (11%). Nel 9% circa dei pazienti la chemio-radioterapia è stata utilizzata con intento radicale, e nello stesso setting la protonterapia da sola è stata impiegata nell’8% circa della popolazione inclusa. Nel complesso, circa il 70% dei pazienti ha ricevuto un trattamento chemioterapico concomitante, neoadiuvante o entrambi.
La dose mediana di protonterapia impiegata nel setting postoperatorio è stata di 60 CGE, quella utilizzata nel setting radicale di 66 CGE. Il follow up mediano è stato di 33 mesi.
Le tossicità acute di grado 3 riferite dai clinici sono state la dermatite da radiazioni (20%), la mucosite orale (11%), il dolore (6%), la disfagia (6%), la nausea e il vomito (5%), la disidratazione (2%), l’epistassi (2%) e la visione sfocata (2%) risolta al follow up. Non sono state rilevate tossicità acute o tardive di grado più elevato.
I PROs sono stati valutati tramite scale e strumenti validati al basale, nel corso del trattamento (periodo acuto), entro 90 giorni dalla protonterapia (periodo subacuto) e a lungo termine (periodo cronico).
È stato rilevato un peggioramento significativo nel periodo acuto e subacuto rispetto al basale per quanto riguarda la funzionalità fisica e sociale, il dolore, disagio personale o psicologico. Tuttavia, tra il periodo basale e quello cronico non sono stati registrati cambiamenti significativi nei PROs, a indicare che il peggioramento notato durante o subito dopo il trattamento non si mantiene a lungo termine.
Dal punto di vista degli outcome clinici, infine, a 3 anni il tasso di controllo locale è stato 88%, la sopravvivenza libera da malattia 76% e la OS 82%.

Focus sui carcinomi adenoideo-cistici e sui melanomi mucosi
In uno studio di recente pubblicazione, condotto dai ricercatori dello Shanghai Proton and Heavy Ion Center, sono state valutate retrospettivamente l’efficacia e la safety della protonterapia, della CIRT e della combinazione delle due radioterapie in una popolazione di 38 pazienti con carcinoma adenoideo-cistico della fossa nasale e dei seni paranasali [3].
La coorte studiata era composta in leggera prevalenza da donne (20 pazienti, 53%) con età mediana di 45 anni. La quasi totalità dei pazienti aveva malattia localmente avanzata, in stadio T3 (18%) o T4 (76%); nel 79% dei casi (30 pazienti) il tumore era localizzato al seno mascellare.
Dodici pazienti (32%) sono stati trattati per malattia ricorrente e 10 di questi (26%) avevano ricevuto una precedente radioterapia con fotoni, senza successo; 23 (60,5%) erano stati sottoposti a resezione chirurgica. Undici pazienti (29%) hanno effettuato una chemioterapia di induzione o una terapia target con apatinib prima dell’adroterapia.
L’adroterapia è stata effettuata in 17 pazienti (45%) con ioni carbonio, in 4 (8%) con protoni, mentre nei restanti 18 (47%) è stata impiegata la protonterapia seguita da boost con CIRT, con una dose mediana di 69,5 Gy (RBE). Il follow up mediano è stato di 27 mesi.
A 3 anni, l’analisi dei dati ha indicato un tasso di controllo locale del 90% e regionale del 100%; per quanto riguarda la sopravvivenza, la OS è risultata 96,7%, la PFS 80,6%, la sopravvivenza libera da metastasi a distanza 88,7%. Sia il controllo locale sia la sopravvivenza sono risultati peggiori nel sottogruppo con malattia in stadio T4 rispetto agli altri stadi, ma le differenze non sono statisticamente significative.
Non sono state rilevate tossicità acute severe, mentre nel lungo periodo sono stati registrati un caso di xerostomia e un caso di riduzione della vista di grado 3, oltre a un decesso per emorragia (tossicità di grado 5) dopo 10 mesi dalla reirradiazione con adroni effettuata come trattamento di salvataggio.
Gli autori concludono che, in base ai risultati dello studio, l’adroterapia è un’opzione di trattamento efficace e sicura per i carcinomi adenoideo-cistici della cavità nasale e dei seni paranasali, anche se sono necessarie conferme da follow up più lunghi riguardo i benefici a lungo termine.

Il ruolo della CIRT nel trattamento dei melanomi mucosi del distretto cervico-cefalico è stato indagato in un ampio studio giapponese, nel quale sono stati analizzati retrospettivamente i dati di 260 pazienti trattati tra il 2003 e il 2014 in 4 centri [4].
La popolazione studiato comprendeva 111 uomini e 149 donne, con età mediana di 68 anni e diagnosi confermata di melanoma mucoso in stadio T3 (86 pazienti, 33%), T4a (147, 57%) o T4b (27, 10%).
Nella quasi totalità dei casi (86%, 224 pazienti), il tumore era naïve e nel 66% (171 pazienti) inoperabile. La sede di localizzazione della lesione era la cavità nasale per 178 pazienti (68%), i seni paranasali per 43 (17%), la cavità orale per 27 (10%) e la faringe per 12 (5%).
La CIRT è stata somministrata secondo diversi schemi in base al centro nel quale è stata effettuata: la schedula più utilizzata (135 pazienti, 52%) prevedeva una dose di 57,6 Gy (RBE) in 16 frazioni. Una chemioterapia concomitante è stata utilizzata in 129 pazienti. Il follow up mediano è stato di 22 mesi.
A 2 anni, il tasso di controllo locale è 83,9%, la OS 69,4% e la PFS 40,4%; i valori stimati a 5 anni sono rispettivamente 72,3%, 44,6% e 27,2%.
L’analisi statistica ha indicato un volume tumorale ridotto e la chemioterapia concomitante come fattori prognostici positivi per la OS.
Per quanto riguarda le tossicità acute di grado 3 correlate alla CIRT, la mucosite è stata osservata in 49 pazienti (19%) e la dermatite in 5 (2%); non sono stati segnalati eventi avversi di grado più elevato. Tossicità tardive severe (di grado 3 o superiore) dovute al trattamento adroterapico sono state registrate in 33 pazienti (13%), per un totale di 34 eventi: si tratta principalmente di disturbi visivi (13 di grado 3, 5 di grado 4) e osteonecrosi (8 di grado 3); non sono state osservati eventi avversi tardivi di grado superiore.
In conclusione, secondo gli autori, la CIRT consente un alto controllo locale per i melanomi mucosi del distretto testa-collo a fronte di tossicità accettabili. Inoltre, la combinazione della CIRT con varie terapie sistemiche potrebbe potenzialmente migliorare la sopravvivenza nei pazienti affetti da questo tipo di tumore.

Reference
1. Hu W, Hu J, Huang Q, et al. Particle beam radiation therapy for sinonasal malignancies: single institutional experience at the Shanghai Proton and Heavy Ion Center. Cancer Med. 2020 Nov;9(21):7914-24.

2. Pasalic D, Ludmir EB, Allen PK, et al. Patient-reported outcomes, physician-reported toxicities, and treatment outcomes in a modern cohort of patients with sinonasal cancer treated using proton beam therapy. Radiother Oncol. 2020 Jul;148:258-66.

3. Hu W, Hu J, Huang Q, et al. Particle beam radiation therapy for adenoid cystic carcinoma of the nasal cavity and paranasal sinuses. Front Oncol. 2020 Sep 30;10:572493.

4. Koto M, Demizu Y, Saitoh JI, et al. Multicenter study of carbon-ion radiation therapy for mucosal melanoma of the head and neck: subanalysis of the Japan Carbon-Ion Radiation Oncology Study Group (J-CROS) study (1402 HN). Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2017 Apr 1;97(5):1054-60.