Ioni carbonio e tumori delle ghiandole lacrimali

I tumori delle ghiandole lacrimali sono patologie del distretto cervico-cefalico piuttosto rare e comprendono istologie assai diverse tra loro, che possono essere classificate in lesioni epiteliali e non epiteliali. Le lesioni non epiteliali rappresentano la grande maggioranza dei casi, con percentuale variabile tra 70% e 80%, mentre quelle epiteliali sono molto meno diffuse, ma comprendono circa la metà dei tumori maligni: carcinomi adenoideo-cistici, adenocarcinomi e carcinomi mucoepidermoidi.
A causa della loro rarità, non è stato ancora definito il trattamento ottimale per questi tumori, ma l’approccio terapeutico di riferimento al momento è rappresentato dalla chirurgia seguita dalla radioterapia.
In questo contesto, alcuni studi hanno indagato il possibile ruolo e le prospettive della radioterapia con ioni carbonio (carbon-ion radiotherapy, CIRT) per il trattamento dei tumori della ghiandola lacrimale, e al CNAO questa tecnica è stata impiegata con un successo in un paziente con carcinoma adenoideo-cistico.

Ioni carbonio alla prova
Uno studio retrospettivo giapponese ha valutato l’efficacia e la safety della CIRT per il trattamento dei carcinomi delle ghiandole lacrimali con estensione extraorbitale [1].
Sono stati analizzati i dati di 33 pazienti con diagnosi confermata e senza altri tumori maligni, trattati con CIRT presso il centro giapponese tra il 1997 e il 2015. La popolazione studiata era costituita prevalentemente da uomini (23 pazienti, 70%) e l’età mediana era 58 anni.
Il tipo istologico più diffuso era il carcinoma adenoideo-cistico (16 pazienti, 48,5%), seguito dall’adenocarcinoma (8 pazienti, 24,2%), e nella quasi totalità dei casi il tumore era in stadio T4c (30 pazienti, 91%).
Il trattamento con CIRT è stato effettuato nel 64% dei casi (21 pazienti) per il tumore primario, mentre nei restanti 12 pazienti per tumore ricorrente. La CIRT è stata impiegata come unico trattamento in 13 casi (62%), nel setting postoperatorio in 5 casi (24%) e dopo la chemioterapia in 3 (14%). Il follow up mediano è stato di 54 mesi (range: 13.7–195.4 mesi).

I risultati a 5 anni indicano per il controllo locale un tasso del 62% e per la sopravvivenza (overall survival, OS) del 65%, con un profilo di tossicità ritenuto accettabile e con una percentuale di conservazione del bulbo oculare ipsilaterale del 86% a 5 anni.

Un altro studio retrospettivo condotto in Germania ha valutato gli outcome clinici della CIRT con tecnica raster-scanning attivo, utilizzata da sola o in associazione con la radioterapia a intensità modulata (intensity-modulated radiotherapy, IMRT) per il trattamento dei tumori della ghiandola lacrimale [2].
Per l’analisi sono stati presi in considerazione i dati di 24 pazienti, che avevano ricevuto il trattamento con ioni carbonio (con o senza IMRT) tra il 2009 e il 2018. L’età mediana era 51 anni.
Il tipo di tumore più diffuso era il carcinoma adenoideo-cistico (18 pazienti, 75%), ma erano presenti anche 3 casi di adenocarcinoma (13%), 2 casi di carcinoma mucoepidermoide (8%) e un caso di carcinoma adenosquamoso (4%). La maggioranza dei pazienti aveva un tumore in stadio avanzato, nel 58% dei casi (14 pazienti) in stadio T4.
Il trattamento radioterapico è stato effettuato prevalentemente per il tumore primario (18 pazienti, 75%) e nel setting postoperatorio (16 pazienti, 67%).
Il follow up mediano è stato di 30 mesi (range: 6-102 mesi).

A 2 anni, il tasso di controllo locale è 93%, la OS 96% e la sopravvivenza libera da progressione a distanza 87%.
Sono stati registrati 5 casi (21%) di fallimento locale dopo un follow up mediano di 30 mesi dalla fine del trattamento; questa evenienza si è verificata solo nel sottogruppo di pazienti con carcinoma adenoideo-cistico.
Non sono state rilevate tossicità acute o tardive di grado superiore a 3.
La CIRT risulta quindi efficace a garantire un controllo di malattia adeguato in generale, mentre rimane l’aspetto critico relativo al trattamento dei carcinomi adenoideo-cistici, da approfondire con ulteriori studi.

Un caso clinico trattato al CNAO
I tumori maligni della ghiandola lacrimale possono essere trattati con CIRT presso il CNAO, con risultati positivi come testimoniato da un caso clinico per il quale è stato recentemente effettuato il follow up a 2 anni e 8 mesi.

Il paziente, che attualmente ha 42 anni, ha avvertito i primi sintomi nel 2013, con dolore a livello sovra palpebrale a destra, ma ha eseguito approfondimenti radiologici solo a partire dal 2016, a seguito della comparsa di una tumefazione palpebrale destra che aumentava progressivamente.

La TC e la RMN hanno individuato la presenza di una formazione espansiva a carico della ghiandola lacrimale di destra a margini netti e definiti, che esercitava un effetto compressivo sul muscolo retto laterale di destra ma non determinava alterazioni delle ossa contigue. La lesione è stata identificata come possibile adenoma pleomorfo e asportata chirurgicamente a gennaio 2017.

All’esame istologico viene posta la diagnosi di carcinoma adenoideo-cistico della ghiandola lacrimale destra, ben differenziato, con fenomeni di infiltrazione delle guaine peri-neurali.
A seguito del controllo con RMN effettuato a un mese dall’intervento, si ritiene indicato il trattamento con adroterapia, in considerazione del tipo istologico e della sede di malattia
Il paziente viene visitato presso il CNAO a marzo 2017 e nei due mesi successivi vengono eseguiti i necessari esami strumentali. A marzo 2017 il visus è 10/10 e il campo visivo nella norma.

Il trattamento con CIRT viene effettuato a maggio 2017, con irradiazione a livello del letto chirurgico della ghiandola lacrimale destra e delle aree a rischio di diffusione di malattia, con sistema di scanning attivo. La dose totale è stata di 68,8 Gy(RBE), somministrata in 16 frazioni di 4,3 Gy(RBE) a frazione, secondo una schema con 4 frazioni a settimana ), con tecnica IMPT (intensity-modulated particle therapy). Durante il trattamento è stata rilevata tossicità di grado massimo 2, mentre alla dimissione il paziente presentava eritema di grado 1 a livello dello zigomo-fronte a destra, alopecia parziale a livello dell’attaccatura dei capelli frontale destra e mucosite di grado 2, ma nessun dolore o segno di congiuntivite.
Ai successivi follow up periodici, clinici e strumentali, effettuati tra ottobre 2017 e luglio 2019 la malattia è risultata stabile, il visus buono e le tossicità rilevate sempre di grado 1.
Da luglio 2019 il paziente non ha più effettuato visite oculistiche per assenza di sintomatologia oculare.

All’ultima valutazione di gennaio 2020, a 2 anni e 8 mesi dal trattamento, è stata confermata la stabilità clinico-radiologica della malattia e non sono stati rilevati segni di recidiva locale.
Per quanto riguarda le tossicità, sono state osservate parestesie, alopecia e iperlacrimazione dell’occhio destro, tutte di grado 1. Il successivo follow up è previsto a 6 mesi.

Reference
1. Hayashi K, Koto M, Ikawa H, et al. Efficacy and safety of carbon-ion radiotherapy for lacrimal gland carcinomas with extraorbital extension: a retrospective cohort study. Oncotarget 2018 Feb 3;9(16):12932-40.

2. Akbaba S, Lang K, Held T, et al. Carbon-ion radiotherapy in accelerated hypofractionated active raster-scanning technique for malignant lacrimal gland tumors: feasibility and safety. Cancer Manag Res. 2019;11:1155-66.