Ioni carbonio per i tumori delle ghiandole salivari

Il gruppo dei tumori delle ghiandole salivari comprende, secondo la classificazione dell’Organizzazione mondiale della sanità, 25 sottotipi maligni, tra i quali il carcinoma adenoideo-cistico, la più comune neoplasia maligna che colpisce le ghiandole sottomandibolare e sottolinguale e la seconda per quanto riguarda la parotide.
Un altro tumore maligno raro che colpisce le ghiandole salivari, tipicamente la parotide, è il carcinoma a cellule aciniche, che rappresenta circa il 7% di tutte le neoplasie maligne che interessano questa ghiandola.
Due studi recenti hanno valutato la combinazione tra radioterapia a intensità modulata (IMRT, intensity-modulated radiotherapy) e adroterapia con ioni carbonio (CIRT, carbon-ion radioterapy) come opzione di trattamento per queste tipologie di tumori rari delle ghiandole salivari.

CIRT e carcinomi adenoideo-cistici delle ghiandole salivari maggiori
I carcinomi adenoideo-cistici sono caratterizzati da una crescita lenta ma localmente aggressiva, e da un’alta incidenza di metastasi a distanza, che si sviluppano anche dopo alcuni anni dalla prima diagnosi e hanno spesso prognosi infausta.
Il trattamento di riferimento prevede la resezione chirurgica completa; la radioterapia postoperatoria è indicata per tumori in stadio avanzato o in caso di resezione incompleta, anche se diversi studi hanno mostrato che la radioterapia in questo setting porta benefici in tutti gli stadi del tumore. Per neoplasie non operabili, in alcuni casi è indicata la radioterapia come intervento primario.
In ogni caso, al momento non sono state definite linee guida internazionali per la gestione dei tumori delle ghiandole salivari.
I carcinomi adenoideo-cistici sono relativamente radioresistenti, quindi è necessario somministrare alte con la radioterapia per ottenere il controllo locale. Tuttavia, l’aumento della dose è limitato dalla presenza di diversi organi sensibili e critici. Lo sviluppo delle moderne tecniche radioterapiche, come la IMRT e l’adroterapia con protoni e con ioni carbonio, ha consentito di erogare dosi elevate concentrandole sul tumore e risparmiando i tessuti circostanti, con un potenziale effetto sul controllo locale e sulla sopravvivenza.

Uno studio retrospettivo condotto in Germania ha analizzato i dati di 207 pazienti con carcinoma adenoideo-cistico delle ghiandole salivari maggiori, trattati tra il 2009 e il 2019 con un regime bimodale di IMRT e boost di CIRT.
L’età mediana dei pazienti inclusi era 53 anni e la popolazione era composta per il 60% da donne.
Il carcinoma adenoideo-cistico era localizzato nel 52% dei casi (108 pazienti) alla ghiandola parotide, nel 40% (82 pazienti) alla ghiandola sottomandibolare e nel 8% (17 pazienti) alla ghiandola sottolinguale. La maggior parte dei pazienti (58%, 120 pazienti) aveva una malattia in stadio avanzato T3 o T4.
Nella quasi totalità dei casi (85%, 176 pazienti), la radioterapia è stata effettuata nel setting postoperatorio, mentre nei restanti casi (15%, 31 pazienti) è stata impiegata come primo trattamento.
Il follow-up mediano è stato di 50 mesi, al termine dei quali 174 pazienti (84%) erano vivi, 66 (32%) erano in progressione di malattia, 25 (12%) avevano una recidiva locale e 56 (27%).
I valori stimati a 5 anni per il tasso di controllo locale, di sopravvivenza libera d progressione (PFS, progressio-free survival) e per la sopravvivenza globale (OS, overall survival) sono rispettivamente 84%, 56% e 83%.
All’analisi statistica, uno stadio T avanzato, la presenza di un tumore macroscopico prima del trattamento radiante e l’impiego della radioterapia nel setting radicale sono risultati i principali fattori prognostici negativi per il controllo locale.
Nel complesso, il 39% dei pazienti (12) trattati nel setting radicale e il 44% (77) di quelli trattati nel setting postoperatorio hanno avuto tossicità acute di grado 2 e 3; gli eventi avversi tardivi di grado 2 e 3 hanno interessato il 15% dei pazienti (5) del primo gruppo e il 19% (33) di quelli del secondo.
Gli autori concludono che, in base ai risultati ottenuti, questa modalità radioterapica bimodale con IMRT e boost di CIRT consente un adeguato controllo locale dei carcinomi adenoideo-cistici delle ghiandole salivari maggiori e ha una tossicità accettabile.

CIRT e carcinoma a cellule aciniche delle ghiandole salivari
Il carcinoma a cellule aciniche è un tumore raro per il quale il trattamento di elezione è la chirurgia, mentre il ruolo della radioterapia sia nel setting radicale sia in quello postoperatorio è ancora oggetto di discussione.
Gli studi condotti finora sull’impiego dell’adroterapia con ioni carbonio nel trattamento delle neoplasie delle ghiandole salivari in generale hanno dato risultati promettenti in termini di controllo locale di malattia e profilo di tossicità, ma non ci sono dati specifici sul carcinoma a cellule aciniche.
Per approfondire le conoscenze in questo ambito, un gruppo di ricercatori tedeschi ha condotto uno studio retrospettivo su 15 pazienti con questa patologia delle ghiandole salivari, per valutare gli outcome clinici di una terapia combinata basata su un boost con CIRT seguito da IMRT [2].
Nell’analisi retrospettiva sono stati inclusi tutti i pazienti con diagnosi confermata di carcinoma a cellule aciniche delle ghiandole salivari, trattati tra il 2010 e il 2018 presso l’Heidelberg Ion-Beam Therapy Center.
Dei 15 pazienti che componevano la coorte, 10 erano donne; l’età mediana era 53 anni. Sei pazienti sono stati trattati per un tumore primario, gli altri 9 per malattia ricorrente. Prima della radioterapia, i pazienti erano stati sottoposti a un numero mediano di interventi chirurgici pari a 3.
Inoltre, 9 pazienti avevano un tumore in stadio avanzato (T3 o T4), 5 un coinvolgimento dei linfonodi e 1 metastasi a distanza; 8 pazienti sono stati trattati con radioterapia per una malattia bulky.
Tutti hanno ricevuto un boost di CIRT alla dose di 18-24 Gy (RBE) in frazioni da 3 Gy (RBE), seguito da IMRT alla dose di 50-54 Gy in frazioni da 2 Gy. Il follow up mediano dopo il trattamento è stato di 43 mesi, e durante il periodo di follow up sono stati rilevati 5 casi di ricomparsa di malattia in 4 pazienti.
A 5 anni, i valori stimati per il tasso di controllo locale, per la sopravvivenza libera da malattia e per la OS sono rispettivamente 80%, 52% e 80%.
Per quanto riguarda il profilo di safety, non sono state registrate tossicità acute o tardive di grado elevato, tranne 2 casi di disturbi uditivi di grado 3.
Secondo gli autori, nel trattamento del carcinoma a cellule aciniche delle ghiandole salivari, la combinazione di IMRT e CIRT consente di ottenere buoni risultati nel setting postoperatorio dopo una resezione R1 e rappresenta un’opzione terapeutica promettente come trattamento radicale nei pazienti non operabili.

Reference
1. Akbaba S, Bostel T, Lang K, et al. Large german multicenter experience on the treatment outcome of 207 patients with adenoid cystic carcinoma of the major salivary glands. Front Oncol. 2020 Nov 11;10:593379.

2. Schmid MP, Held T, Lang K, et al. Intensity modulated radiotherapy with carbon ion radiotherapy boost for acinic cell carcinoma of the salivary glands. Cancers (Basel). 2021 Jan 2;13(1):124.