Ioni carbonio per i tumori della cervice uterina

Con una incidenza globale stimata di quasi 570.000 casi nel 2018, i tumori della cervice uterina sono il quarto tipo di neoplasia per diffusione nelle donne a livello mondiale. La forma istologica più frequente è il carcinoma squamocellulare, che rappresenta una quota pari a circa l’80% di tutti i tumori della cervice uterina; il restante 20% è costituito dall’adenocarcinoma, con incidenza in crescita [1].

Sulla base delle evidenze disponibili, il trattamento di riferimento per il carcinoma della cervice uterina localmente avanzato è la chemioradioterapia concomitante esclusiva.

L’adenocarcinoma, tuttavia, è meno radiosensibile rispetto al carcinoma squamocellulare, e i tassi di controllo locale ottenuti nei diversi trial variano tra 36% e 58%. Inoltre, per quanto l’aggiunta della brachiterapia alla chemioradioterapia abbia dimostrato buoni risultati in termini di miglioramento degli outcome clinici rispetto alla radioterapia esclusiva, il tasso di controllo locale nel caso dell’adenocarcinoma della cervice uterina localmente avanzato rimane basso [1].

Questo suggerisce la necessità di inserire nell’algoritmo terapeutico di questa patologia nuove strategie di trattamento. Una delle più promettenti è la radioterapia con ioni carbonio (CIRT, carbon-ion radiotherapy) grazie alle caratteristiche fisiche e biologiche delle particelle utilizzate, che consentono una migliore distribuzione della dose e una più elevata efficacia biologica relativa rispetto ai fotoni.

La CIRT è stata utilizzata nell’ambito di diversi studi clinici, condotti principalmente in Giappone, per il trattamento di carcinomi della cervice uterina localmente avanzati, con risultati promettenti sia per quanto riguarda l’adenocarcinoma, sia per il carcinoma a cellule squamose.

Radioterapia con ioni carbonio per l’adenocarcinoma

Un gruppo di ricerca giapponese ha condotto uno studio retrospettivo, per la prima volta multicentrico, per valutare gli esiti clinici e la safety della CIRT nel trattamento dell’adenocarcinoma della cervice uterina localmente avanzato [1].

Nell’analisi sono state incluse 55 pazienti, con età mediana di 55 anni, trattate tra il 2010 e il 2016: per 37 di loro il tumore era in stadio IIB, per 15 in stadio IIIB e per le restanti 3 in stadio IVA, mentre in 22 casi erano presenti metastasi linfonodali. Dal punto di vista istologico, le tipologie più diffuse nella popolazione studiata erano l’adenocarcinoma endocervicale (14 pazienti), quello endometrioide (12 pazienti) e quello mucinoso (10 pazienti).

Per quanto riguarda il trattamento, 36 pazienti hanno ricevuto la CIRT alla dose di 74,4 Gy (RBE) in 20 frazioni con chemioterapia concomitante a base di cisplatino (40 mg/m2 settimanali per almeno 5 settimane); 19 pazienti hanno ricevuto solo la CIRT; inoltre 6 pazienti sono state trattate con un regime di CIRT al dosaggio di 55,2 Gy (RBE) in 16 frazioni e 3 sessioni di brachiterapia.

Il follow up mediano è 67,5 mesi.

In termini di risposta iniziale, i risultati indicano il 74,6% di risposte complete (41 pazienti) e il 23,6% di risposte parziali (13 pazienti). A 5 anni, il tasso di controllo locale è pari a 65,2%, la sopravvivenza globale (OS, overall survival) del 68,6% e la sopravvivenza libera da malattia del 44,1%.

Dall’analisi statistica multivariata emerge che una risposta al trattamento entro 6 mesi è significativamente associata a migliori esiti clinici in termini di controllo locale e OS.

Il profilo di safety risulta favorevole, senza differenze significative rispetto al regime di trattamento.

Secondo gli autori, quindi, la CIRT, con o senza chemioterapia concomitante, rappresenta una opzione promettente per il trattamento dell’adenocarcinoma della cervice uterina localmente avanzato, soprattutto nei casi che presentano una rapida regressione iniziale.

In uno studio di fase 1/2 precedente sono state valutate l’efficacia e la safety della CIRT associata alla chemioterapia con cisplatino in pazienti con adenocarcinoma della cervice uterina localmente avanzato, trattate tra il 2010 e il 2014 [2].

La popolazione dello studio era composta da 27 pazienti con adenocarcinoma e 6 con un carcinoma adenosquamoso; 14 avevano metastasi ai linfonodi pelvici.

Per quanto riguarda il trattamento con CIRT, nella fase 1 la dose di ioni carbonio è stata gradualmente aumentata da 68,0 a 74,4 Gy (RBE) per definire la dose massima tollerata; la dose raccomandata così determinata è stata poi utilizzata per il trattamento nella fase 2.

La chemioterapia concomitante è stata somministrata a 31 delle 33 pazienti, al dosaggio settimanale di 40 mg/m2. Il follow up mediano è stato 30 mesi.

A 2 anni il tasso di controllo locale è risultato 71%, la PFS 56% e la OS 88%.

Il trattamento complessivo è stato generalmente ben tollerato: sono stati registrati solo due casi di tossicità di grado 3-4 del tratto gastrointestinale.

Radioterapia con ioni carbonio per il carcinoma squamocellulare

 

Per quanto riguarda il trattamento del carcinoma a cellule squamose della cervice uterina, uno studio di fase 1/2 ha valutato l’efficacia e la safety della CIRT con chemioterapia concomitante con cisplatino in 22 pazienti con tumore localmente avanzato [3].

Le pazienti avevano età mediana di 51 anni: per 10 di loro il tumore era in stadio IIB, per 11 in stadio IIIB e per 1 in stadio IVA, con una dimensione mediana del tumore di 71 mm; in 14 casi i linfonodi pelvici erano interessati da metastasi.

La CIRT è stata somministrata alla dose di 72 Gy (RBE) in 20 frazioni e la chemioterapia con cisplatino al dosaggio settimanale di 40 mg/m².

Il follow up mediano è 32 mesi.

A 2 anni, il tasso di controllo locale è 67% e la OS è 82%. Gli esiti clinici variano significativamente per dimensioni del tumore inferiori o uguali a 71 mm rispetto a dimensioni maggiori: 92% vs 33% per il controllo locale, 100% vs 60% per la OS.

Dal punto di vista della safety, il trattamento è risultato ben tollerato, con due soli casi segnalati di tossicità del tratto gastrointestinale di grado 3.

Lo stesso gruppo di ricerca ha condotto uno studio nel quale erano state arruolate le pazienti trattate con CIRT nell’ambito di due diversi protocolli: 9702, condotto tra il 1997 e il 2000, e 9902, realizzato nel periodo 2000-2006 [4]. L’obiettivo era valutare gli outcome di efficacia e di safety a lungo termine del trattamento con CIRT del carcinoma squamocellulare della cervice uterina localmente avanzato.

Sono stati analizzati i dati relativi a 36 pazienti con età mediana di 57 anni: nel 75% dei casi (27 pazienti) il tumore era in stadio IIIB e metastasi ai linfonodi pelvici erano presenti nella metà delle partecipanti.

La CIRT è stata effettuata a dosi differenti, comprese tra 64,0 e 72,8 Gy (RBE). Il follow up mediano è stato 36 mesi per tutte le pazienti e 183 mesi per le sopravvissute.

A 5 anni, il tasso di controllo locale è 72%, la sopravvivenza libera da malattia e la OS 47%. A 10 anni il tasso di controllo locale è diverso per i sottogruppi definiti dallo stadio del tumore: 100% per le pazienti in stadio II, 74% per quelle in stadio III e 63% per quelle in stadio IVA.

Nel sottogruppo delle pazienti (13 donne) trattate con dosi più alte, comprese tra 72,0 e 72,8 Gy (RBE), il controllo locale di malattia a 10 anni è risultato significativamente migliore (92% vs 61%) rispetto a quello del sottogruppo (23 donne) trattato con dosi più basse, comprese tra 64,0 e 68,8 Gy (RBE).

Tossicità di grado elevato, rappresentate da 2 casi di complicanze del retto e/o della vescica di grado 3/4 in pazienti trattate con CIRT ad alte dosi, sono state registrate solo nel primo protocollo; nel secondo protocollo, grazie alla limitazione della dose somministrata al tratto gastrointestinale e genitourinario, non sono state rilevate tossicità di grado uguale o superiore a 3.

I risultati dello studio confermano quindi che la CIRT ad alte dosi per il trattamento del carcinoma squamocellulare localmente avanzato è associata a un buon controllo locale di malattia a lungo termine e, con le opportune limitazioni di dose alle aree sensibili, a un profilo di tossicità favorevole.

Reference

1. Okonogi N, Ando K, Murata K, et al. Multi-institutional retrospective analysis of carbon-ion radiotherapy for patients with locally advanced adenocarcinoma of the uterine cervix. Cancers (Basel). 2021;13(11):2713.

2. Okonogi N, Wakatsuki M, Kato S, et al. Clinical outcomes of carbon ion radiotherapy with concurrent chemotherapy for locally advanced uterine cervical adenocarcinoma in a phase 1/2 clinical trial (Protocol 1001). Cancer Med 2018;7(2):351-9.

3. Okonogi N, Wakatsuki M, Kato S, et al. A Phase 1/2 Study of Carbon Ion Radiation Therapy With Concurrent Chemotherapy for Locally Advanced Uterine Cervical Squamous Cell Carcinoma (Protocol 1302). Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2019;104(3):631-9.

4. Okonogi N, Wakatsuki M, Kato S, et al. Long-term outcomes of Carbon-ion Radiotherapy for locally advanced squamous cell carcinoma of the uterine cervix. Anticancer Res 2018;38(1):457-63.