CNAO SI ESPANDE: NUOVA PROTONTERAPIA
E TERAPIA SPERIMENTALE, BNCT

Per il CNAO è tempo di grandi cambiamenti: la struttura, infatti, si amplierà con la costruzione di un nuovo edificio di circa 4.000 metri quadrati, dedicato all’attività terapeutica e alla ricerca oncologica.
Un’area del nuovo spazio sarà dedicata alla protonterapia, con l’installazione di un acceleratore di protoni e con l’allestimento di una sala di trattamento con testata rotante (gantry), che consente di colpire il tumore da diverse direzioni, riducendo i tempi d’azione della terapia. La protonterapia con testata rotante, quindi, rappresenta una ulteriore opzione clinica, ed è particolarmente indicata per il trattamento dei tumori pediatrici, delle patologie con estensione complessa, dei tumori che hanno relazione anatomica con organi in movimento.
Nell’edificio di prossima realizzazione sarà installato anche un acceleratore di particelle di piccole dimensioni per la produzione di fasci di neutroni per lo sviluppo di una tecnica radioterapica sperimentale: la terapia per la cattura neutronica del boro (Boron Neutron Capture Therapy, BNCT), che per la prima volta sarà impiegata nell’ambito della ricerca in Italia.
L’attività di ricerca sarà effettuata in collaborazione con l’Istituto Nazionale di Fisica Nucleare (INFN), l’Università di Pavia e il Policlinico San Matteo, e sarà incentrata in particolare sullo sviluppo di nuovi farmaci per la somministrazione del Boro-10.

La BNCT: cos’è, come funziona
La terapia per la cattura neutronica del boro è una radioterapia sperimentale attraverso la quale si può generare una reazione fisica localizzata, innescata dall’irradiazione con un fascio di neutroni a bassa energia, in grado di distruggere le cellule tumorali risparmiando i tessuti sani.
La tecnica consiste nella somministrazione di un farmaco, nella maggior parte dei casi la borofenilalanina (BPA), che fa da vettore, cioè trasporta all’interno delle cellule neoplastiche un isotopo del boro non radioattivo, il Boro-10. Il diverso metabolismo di queste cellule rispetto a quelle dei tessuti sani fa sì che l’isotopo si accumuli in quantità superiore nelle cellule tumorali.
Quando il tumore viene irradiato con i neutroni, la molecola di Boro-10 cattura un neutrone, scatenando una reazione che produce due particelle ionizzanti, una particella alfa e uno ione di litio; queste, a loro volta, perdono la loro energia entro una distanza paragonabile al diametro della cellula tumorale, provocando danni irreversibili alla sua struttura.
La reazione è selettiva, in quanto avviene solo quando i neutroni interagiscono con le molecole di Boro-10, che sono presenti in quantità significativamente maggiori nelle cellule neoplastiche rispetto a quelle sane: quindi, se il tessuto tumorale ha assorbito una quantità sufficiente di Boro-10, il risultato dell’irradiazione con il fascio di neutroni è la somministrazione di una dose letale per le cellule neoplastiche. Nel contempo, i tessuti sani che hanno accumulato solo quantità contenute dell’isotopo, sono risparmiati dai potenziali danni dell’irraggiamento.

Lo stato dell’arte e le sfide da affrontare
La BNCT ha una lunga storia, che risale alla metà degli anni Trenta, ma il suo sviluppo e la sua diffusione sono stati ostacolati in passato dalla necessità di avere macchinari di grandi dimensioni per poter generare i fasci di neutroni. Oggi invece, grazie ai progressi tecnologici, è possibile ottenere i fasci di neutroni con acceleratori di dimensioni più contenute, semplificando notevolmente l’impiego della tecnica dal punto di vista logistico.
Negli ultimi anni la ricerca condotta a livello internazionale – principalmente in Giappone e in Finlandia ma anche in Cina, a Taiwan e in Argentina – ha raccolto dati iniziali di efficacia incoraggianti per quanto riguarda il trattamento dei tumori in stadio avanzato o recidivanti del distretto testa-collo.
Nel 2017 a Pechino si è tenuto un simposio dedicato allo stato dell’arte e alle prospettive future della BNCT nella clinica, all’interno del quale sono stati presentati numerosi lavori realizzati da ricercatori di diversi Paesi, focalizzati principalmente sull’impiego di questa terapia per trattare pazienti con tumori cerebrali maligni, in particolare gliomi di alto grado, tumori ricorrenti del distretto cervico-cefalico, melanomi cutanei e tumori dell’area genitale. Un articolo di commento [1] ha raccolto e analizzato i risultati dei diversi studi.
Per quanto riguarda il trattamento dei tumori cerebrali maligni, nella maggior parte di casi il trattamento con BNCT non si è dimostrato curativo, anche se ha comportato alcuni benefici in termini di efficacia.
Nella casistica finlandese, tra il 1999 e il 2012 sono stati trattati 249 pazienti, 140 dei quali con tumori del distretto cervico-cefalico, 39 con glioma di alto grado primario e 58 con una forma ricorrente. Per i tumori del distretto cervico-cefalico sono stati realizzati due trial: uno con BNCT da sola (30 pazienti) e l’altro con BNCT in combinazione con l’anticorpo monoclonale cetuximab.
I pazienti con glioblastoma hanno mostrato una sopravvivenza mediana variabile tra 11 e 21,9 mesi; per quelli con tumori ricorrenti precedentemente trattati con BNCT all’interno del trial clinico (22 pazienti) il periodo mediano di sopravvivenza è stato di 7,3 mesi. I pazienti trattati con una dose più alta del complesso BPA-fruttosio (usato come vettore) hanno avuto una sopravvivenza più lunga.
I 30 pazienti con tumori della testa e del collo trattati nel trial con BNCT hanno avuto tassi di risposta migliore rispetto ai pazienti con glioma: 43% con risposta completa, 30% con risposta parziale e 20% con malattia stabile per un periodo mediano di 8,5 mesi; il 3% è andato in progressione. Il periodo mediano di sopravvivenza è stato di 13 mesi e il tasso di sopravvivenza a 2 e a 4 anni, rispettivamente, del 30% e del 18%. Per quanto riguarda il controllo locale, la durata mediana è stata di 7,9 mesi e il tasso a 2 e a 4 anni del 27% e del 16%. Per quanto riguarda la safety, le tossicità di grado 3 più diffuse sono state la mucosite (nel 54% dei pazienti) e il dolore alla bocca (54%).
Per quanto riguarda i melanomi cutanei, negli studi sono state ottenute risposte cliniche favorevoli nel trattamento dei tumori primari. Data l’alta propensione alle metastasi di questo tipo di tumori, la combinazione di BNCT e immunoterapia potrebbe essere utile in caso di localizzazione in zone anatomicamente difficili da trattare, come l’area genitale. Nei rari casi di impiego per il trattamento del melanoma vulvare e di morbo di Paget extramammario, la BNCT ha dato risultati molto incoraggianti, da confermare con ulteriori trial.
Gli autori sottolineano le principali sfide per il futuro per la BNCT: lo sviluppo di nuovi farmaci vettori accanto alla BPA e al borocaptato di sodio (BSH) e, nel frattempo, l’ottimizzazione del dosaggio e del rilascio di questi farmaci.

Questi aspetti critici sono stati sottolineati anche in una recente review realizzata da ricercatori russi [2], che indicano come sfida principale per aumentare l’efficacia e la diffusione della BNCT lo sviluppo di nuovi vettori più selettivi o di un nuovo approccio al rilascio, e una migliore microdistribuzione dei farmaci già disponibili, BPA e BSH. Infatti, per aumentare la capacità di distruggere selettivamente le cellule neoplastiche risparmiando quelle sane, è necessario incrementare l’affinità con cui il vettore riconosce le cellule neoplastiche. Questa aumentata capacità di riconoscere le cellule tumorali, inoltre, potrebbe facilitare il trattamento delle metastasi.
Per quanto riguarda le applicazioni cliniche della BNCT, gli autori osservano che al momento i risultati ottenuti nel trattamento dei tumori cerebrali maligni, in particolare del glioblastoma, non sono sufficientemente positivi da poter includere la BNCT tra le possibili opzioni terapeutiche; la situazione potrebbe cambiare con l’introduzione di nuovi farmaci vettori per il Boro-10.
Alcuni studi recenti hanno dimostrato una significativa efficacia della BNCT nel trattamento dei carcinomi ricorrenti a cellule squamose della testa e del collo, con tassi di risposta globale che arrivano fino al 90%. Tuttavia, a causa della distribuzione non omogenea della BPA nel tumore, di frequente sono state osservate persistenze e recidive.

Nel caso dei melanomi, che in stato avanzato e in presenza di metastasi sono poco sensibili alle terapie, l’associazione di BNCT e immunoterapia potrebbe essere utile. Gli studi indicano che pazienti trattati con lo stesso protocollo di BNCT possono avere outcome clinici diversi anche se il melanoma ha le stesse caratteristiche istopatologiche.
Infine, per quanto riguarda il mesotelioma maligno, gli autori affermano che la BNCT può essere una opzione di trattamento promettente per pazienti non operabili a causa dell’età o delle comorbilità.

BNCT per il trattamento dei tumori della testa e del collo ricorrenti
Per i tumori non metastatici ricorrenti, quando non indicata la chirurgia, il trattamento di scelta è raprresentato dalla radioterapia combinata o meno con la chemioterapia.
Gli studi finora condotti con la BNCT hanno indicato un’alta efficacia antitumorale nei confronti dei tumori del distretto testa-collo localmente avanzati recidivati.
Uno studio open-label di fase 2 [3] condotto in Giappone ha valutato l’efficacia e la safety della BNCT eseguita utilizzando una sorgente di neutroni epitermici (basata su un ciclotrone) con 10B-borofenilalanina (10B-BPA o borofalan) per il trattamento dei tumori della testa e del collo.
Nello studio sono stati inclusi in totale 21 pazienti, 8 con carcinoma a cellule squamose ricorrente (SCC) e 13 con carcinoma a cellule non squamose ricorrente o localmente avanzato (nSCC). L’età mediana era di 62 anni nell’intera popolazione; i pazienti del gruppo nSCC avevano un’età mediana più alta (63 vs 52,5 anni). Tutti i pazienti del gruppo SCC erano stati trattati in precedenza con radioterapia, ricevendo una dose mediana di 65,5 Gy.
Il trattamento prevedeva la somministrazione endovena di borofalan alla dose di 400 mg/kg e la successiva irradiazione con neutroni, con una dose calcolata in modo che il valore massimo somministrato alla mucosa fosse di 12 Gy equivalenti.
L’endpoint primario era il tasso di risposta obiettiva (objective response rate, ORR), che è risultato del 71% (75% nel gruppo SCC, 69% nel gruppo n-SCC). Il tasso di risposta completa è stato del 24% (50% SCC, 8% n-SCC), quello di risposta parziale 48% (25% SCC, 62% n-SCC).
A 2 anni, la sopravvivenza globale (overall survival, OS) era 85% (58% SCC, 100% n-SCC)
Lo studio osservazionale pianificato post trial per valutare la sopravvivenza libera da progressione locoregionale (locoregional progression-free survival, LRPFS) ha indicato una durata di 11,5 mesi nel gruppo SCC, mentre non è stata raggiunta nel gruppo n-SCC.
Per quanto riguarda la safety, gli eventi avversi osservati più di frequente erano di grado 1-2, in particolare alopecia (95% dei pazienti), iperamilasemia (86%) e nausea (81%). Le tossicità di grado 3 o superiore sono risultate molto rare.
Gli autori concludono che la BNCT con la tecnica utilizzata nello studio rappresenta un trattamento promettente per i pazienti con carcinomi spinocellulari ricorrenti o localmente avanzati non con istotipo spinocellulare del distretto testa-collo.

Uno studio finlandese [4] ha esaminato l’efficacia della BNCT nel trattamento dei pazienti con carcinoma a cellule squamose della testa e del collo localmente ricorrente e non operabile. Lo studio ha esaminato, in particolare, la relazione tra la dose stimata di BNCT, il volume del tumore e gli outcome del trattamento.
Nello studio sono stati inclusi 79 pazienti, con età mediana di 62 anni e in maggioranza uomini (49 pazienti, 62%), trattati tra il 2003 e il 2012. Le sedi maggiormente rappresentate erano la cavità orale (39 pazienti, 49%) e la faringe (22 pazienti, 28%).
La maggior parte dei pazienti (75 pazienti, 95%) aveva ricevuto un trattamento radioterapico precedente nel sito del tumore, e nessuno ha effettuato un altro trattamento antitumorale in concomitanza con la BNCT. Alla progressione dopo la BNCT, 23 pazienti hanno ricevuto una chemioterapia sistemica, 4 una radioterapia nel sito del tumore primario o in un sito metastatico, 7 sono stati sottoposti a intervento chirurgico e 1 a terapia genica.
Per quanto riguarda il trattamento, la BPA è stata combinata con fruttosio per aumentarne la solubilità, e il complesso è stato somministrato endovena con dosaggio compreso tra 350 e 400 mg/kg prima dell’irradiazione con neutroni.
Dei 79 pazienti inclusi, 40 (51%) hanno ricevuto la BNCT due volte, con un intervallo mediano di 6 settimane tra i due trattamenti; gli altri 39 (49%) sono stati trattati una sola volta. Sessantanove pazienti sono risultati valutabili per la risposta al trattamento, e 47 di loro (68%) hanno effettivamente mostrato una risposta, che in 25 (36%) è stata completa e in 22 (32%) parziale; 17 pazienti (25%) hanno raggiunto la stabilità di malattia per un periodo mediano di 4,2 mesi, mentre 5 (7%) sono andati in progressione. I pazienti che hanno ricevuto due trattamenti hanno mostrato più spesso una risposta rispetto a quelli trattati una volta con BNCT. Il follow up mediano dopo la BNCT è stato di 7,8 anni.
A 2 anni, il tasso di PFS locoregionale è stato del 38% e la OS del 21%. All’analisi multivariata, un più alto valore di dose minima somministrata al tumore e un volume tumorale piccolo sono risultati associati in modo indipendente a una sopravvivenza più lunga.

Un altro studio finlandese [5] ha concentrato l’attenzione sulla BNCT come possibile opzione di trattamento conservativo per pazienti con tumore ricorrente della laringe, valutandone la sicurezza e l’efficacia.
Sono stati inclusi 9 pazienti trattati con BNCT tra il 2006 e il 2012, di cui 6 con carcinoma a cellule squamose della laringe localmente ricorrente e 3 con tumore della laringe persistente dopo trattamento. Tutti i pazienti avevano ricevuto una precedente radioterapia con fotoni, con o senza una chemioterapia concomitante, con una dose cumulativa mediana di 66 Gy.
Il trattamento con BNCT è stato offerto per uso compassionevole a 7 pazienti che avevano rifiutato l’intervento chirurgico di laringectomia e a 2 pazienti non operabili.
Come vettore per il Boro-10 è stato utilizzato il complesso BPA-fruttosio, che è stato somministrato per via endovenosa alla dose di 400 mg/kg prima dell’irradiazione con neutroni; 6 pazienti sono stati trattati con BNCT una sola volta, gli altri 3 volte. I partecipanti sono stati seguiti per un follow up minimo di 35 mesi.
Otto pazienti sono stati ritenuti valutabili, e 6 (75%) hanno risposto alla terapia: 2 hanno avuto una risposta completa e 4 parziale. Sei pazienti hanno avuto una recidiva dopo il trattamento. Il tempo mediano alla progressione è stato di 6,6 mesi e la OS mediana di 13,3 mesi dopo la BNCT.
La stima della OS a 1 anno è 56% e a 2 anni 22%.
Per quanto riguarda la safety, la BNCT è stata ben tollerata in generale: degli 8 pazienti valutabili per tossicità, 5 hanno avuto eventi avversi di grado 3 nei primi 3 mesi dal trattamento e 3 hanno avuto tossicità tardive; non sono stati registrati eventi avversi di grado più alto. Le tossicità più comuni sono state la stomatite o mucosite, il dolore alla cavità orale e la fatigue.
La BNCT, quindi, secondo gli autori può portare benefici a pazienti selezionati con tumore ricorrente della laringe.

BNCT per il trattamento del melanoma
Uno studio giapponese [6] ha valutato gli outcome clinici a lungo termine della BNCT in 8 pazienti con melanoma cutaneo di età compresa tra 48 e 86 anni, trattati tra il 2003 e il 2014.
In 6 pazienti il melanoma era di tipo lentigginoso acrale localizzato alla pianta del piede, mentre negli altri 2 casi si trattava della variante lentigo maligna localizzata al volto. Per tutti i pazienti si trattava di lesioni primarie e in nessun caso è stato riscontrato u coinvolgimento linfonodale, o metastasi a distanza o tumori secondari attivi.
La BNCT è stata somministrata con un fascio di neutroni epitermici, a una dose compresa tra il valore curativo per il tumore e quello massimo tollerabile per la pelle. Come vettore del Boro-10 è stato utilizzato il complesso BPA-fruttosio.
Tutti i pazienti sono stati seguiti per un periodo di follow up minimo di 5,6 anni dopo la BNCT, e 6 hanno mostrato una risposta completa, mentre gli altri 2 hanno avuto una risposta parziale; uno di questi ultimi ha mantenuto una risposta parziale caratterizzata dalla presenza di macchie marroni per 7,5 anni dopo il trattamento, mentre l’altro ha avuto una ripresa di malattia nello stesso sito dopo 6 anni. Il tasso di controllo globale, quindi, è stato pari a 88% (7 casi su 8).
Per quanto concerne la safety, non sono stati registrati eventi avversi di grado superiore a 2 durante tutto il periodo di follow up.
La BNCT, quindi, dà risultati promettenti nel trattamento del melanoma cutaneo in stadio iniziale, nei casi in cui non è possibile effettuare un’ampia escissione.

Reference
1. Barth RF, Zhang Z, Liu T. A realistic appraisal of boron neutron capture therapy as a cancer treatment modality. Cancer Commun (Lond). 2018 Jun 19;38(1):36.
2. Dymova MA, Taskaev SY, Richter VA, Kuligina EV. Boron neutron capture therapy: Current status and future perspectives. Cancer Commun (Lond). 2020 Sep;40(9):406-21.
3. Hirose K, Konno A, Hiratsuka J, et al. Boron neutron capture therapy using cyclotron-based epithermal neutron source and borofalan (10B) for recurrent or locally advanced head and neck cancer (JHN002): An open-label phase II trial. Radiother Oncol. 2020 Nov 11;155:182-7.
4. Koivunoro H, Kankaanranta L, Seppälä T, et al. Boron neutron capture therapy for locally recurrent head and neck squamous cell carcinoma: An analysis of dose response and survival. Radiother Oncol. 2019 Aug;137:153-8.
5. Haapaniemi A, Kankaanranta L, Saat R, et al. Boron neutron capture therapy in the treatment of recurrent laryngeal cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2016 May 1;95(1):404-10.
6. Hiratsuka J, Kamitani N, Tanaka R, et al. Long-term outcome of cutaneous melanoma patients treated with boron neutron capture therapy (BNCT). J Radiat Res. 2020 Nov 16;61(6):945-51.