CIRT per i melanomi ginecologici maligni: cosa dice la letteratura

I melanomi maligni ginecologi sono neoplasie rare ma aggressive. La localizzazione principale è la vulva: i melanomi vulvari rappresentano il 4% circa di tutte le neoplasie ginecologiche. Altre possibili sedi, più rare, sono la vagina e la cervice uterina.

La sopravvivenza globale a 5 anni per queste patologie è bassa: 37-50% per i melanomi vulvari, 13-23% per quelli vaginali, 10% per quelli cervicali [1].

Dal punto di vista del trattamento, al momento non esiste una strategia terapeutica sostenuta da solide prove di efficacia: se fattibile, la resezione chirurgica è il trattamento di scelta, ma anche in caso di resezione completa gli esiti clinici sono spesso insoddisfacenti e l’intervento può essere associato a complicanze postoperatorie anche severe.

Inoltre, questi tumori sono radioresistenti e la risposta è spesso poco efficace anche in caso di trattamento con fotoni ad alte dosi.

Per questi motivi cresce l’interesse verso l’impiego dell’adroterapia, in particolare della radioterapia con ioni carbonio (CIRT, carbon-ion radiotherapy) per il trattamento dei melanomi ginecologici.

Le evidenze in questo ambito provengono principalmente da studi condotti in Giappone, ma anche al CNAO sono state raccolte le prime evidenze (vedi sezione Un’esperienza preliminare al CNAO) ed è attualmente in corso uno studio prospettico per valutare esiti clinici e safety della CIRT per il trattamento dei melanomi delle mucose del tratto genitale inferiore femminile (studio CYCLE, vedi pagina https://fondazionecnao.it/ricerca/studi-clinici-in-corso).

Alcuni dati da studi internazionali

In uno studio condotto in Giappone, i ricercatori hanno analizzato retrospettivamente i dati di 37 pazienti con melanoma ginecologico maligno non operabile, trattate con CIRT tra il 2004 e il 2017 [2].

L’età mediana delle pazienti era 71 anni e il tumore era localizzato alla vagina (22 pazienti, 60%), alla vulva (12 pazienti, 32%) o alla cervice uterina (3 pazienti; 8%); 5 pazienti avevano metastasi linfonodali. In 9 casi (24%) il tumore trattato era una recidiva post-chirurgica, mentre 3 pazienti (8%) avevano ricevuto una chemioterapia precedente.

La CIRT è stata somministrata alla dose totale di 57,6 Gy (RBE) in 16 frazioni per 35 pazienti, mentre le restanti 2 hanno ricevuto un dosaggio complessivo di 64 Gy (RBE) sempre in 16 frazioni.

Il follow up mediano è 23 mesi per l’intera popolazione e 53 per le pazienti sopravvissute.

Nella grande maggioranza dei casi (30 pazienti, 81%) è stata raggiunta la remissione completa. A 2 anni il tasso di controllo locale è stato 71%, la OS 53% e la sopravvivenza libera da progressione (PFS, progression-free survival) 29%.

Per quanto riguarda la safety, sono stati registrati 3 casi di dermatite o mucosite acuta di grado 3, mentre non sono state osservate tossicità tardive severe.

I risultati sostengono un possibile ruolo della CIRT come opzione terapeutica da considerare per il trattamento dei melanomi ginecologici maligni.

Un’altra analisi retrospettiva, condotta sempre in Giappone, ha valutato l’efficacia clinica del trattamento con CIRT dei melanomi mucosi del basso tratto genitale in 23 pazienti, trattate al National Institute of Radiological Sciences (NIRS) tra il 2004 e il 2012 [3].

Le pazienti arruolate avevano un’età mediana di 71 anni e avevano evidenza istologica di melanoma maligno dell’area genitale localizzato principalmente alla vagina (14 pazienti, 60,9%), alla vulva (6 pazienti, 26,1%) e alla cervice uterina (3 pazienti, 13%). In 4 casi si trattava di una recidiva dopo l’intervento chirurgico, in 2 di questi casi trattata con chemioterapia adiuvante.

Il follow up mediano per tutte le pazienti è 17 mesi.

A 3 anni, il tasso di controllo locale di malattia per tutte le pazienti è risultato del 49,9% e la OS del 53%. In termini di controllo locale di malattia, si evidenziano differenze statisticamente significative in base alla localizzazione del melanoma, in particolare per il tumore della cervice uterina rispetto a quello della vagina (0% vs 55,8%) e della vulva (0% vs 100%).

Dal punto di vista della safety, non sono state osservate tossicità acute o tardive di grado 3 o superiore, a esclusione di un caso che prevedeva il trattamento concomitante con interferone beta.

Gli autori sottolineano che, nonostante la numerosità del campione e il follow up limitati, la CIRT ha mostrato in questo studio esiti clinici paragonabili a quelli della chirurgia per i melanomi ginecologici, con tossicità accettabili.

Sulla base di questi dati, la radioterapia con ioni carbonio può essere presa in considerazione tra le possibili opzioni di trattamento per queste patologie complesse.

L’esperienza preliminare del CNAO

 

Anche al CNAO è stata condotta una prima sperimentazione della CIRT per il trattamento dei melanomi maligni del basso tratto genitale femminile [4].

Tra il 2016 e il 2017 sono state trattate al CNAO 4 pazienti con età mediana di 60,5 anni: per 3 di loro il melanoma era localizzato alla vagina, nel quarto caso alla cervice uterina. Una delle pazienti con melanoma vaginale era stata sottoposta a resezione chirurgica in precedenza.

La CIRT è stata effettuata in 3 pazienti alla dose di 68,8 Gy (RBE) in 16 frazioni in 4 settimane, mentre la paziente con melanoma cervicale è stata trattata con intento palliativo, a causa dell’estensione del tumore.

Tutte le partecipanti hanno completato lo schema di trattamento prevista, e la tollerabilità è stata buona: nella fase acuta è stato rilevato un caso di eritema di grado 3 e 2 casi di vaginite di grado 1, mentre per le tossicità tardive è stato segnalato solo un caso di vaginite di grado 2.

Per le 2 pazienti con melanoma vaginale il controllo locale è stato di 10,23 e 12,6 mesi, mentre per la paziente con melanoma cervicale è stato di 7,3 mesi.

Tutte le partecipanti hanno avuto una progressione di malattia, dopo un periodo mediano libero da metastasi a distanza di 11,7 mesi. La OS mediana è risultata di 11,4 mesi.

Le indicazioni emerse, pur considerando il campione piccolo e il breve follow up, risultano in linea con le evidenze prodotte dagli studi internazionali e sostengono la CIRT come possibile opzione terapeutica per questa tipologia di neoplasie.

Reference

1. Gadducci A, Carinelli S, Guerrieri ME, Aletti GD. Melanoma of the lower genital tract: Prognostic factors and treatment modalities. Gynecol Oncol. 2018 Jul;150(1):180-9.

2. Murata H, Okonogi N, Wakatsuki M, et al. Long-term outcomes of carbon-ion radiotherapy for malignant gynecological melanoma. Cancers (Basel). 2019;11(4):482.

3. Karasawa K, Wakatsuki M, Kato S, et al. Clinical trial of carbon ion radiotherapy for gynecological melanoma. J Radiat Res. 2014;55(2):343-50.

4. Barcellini A, Vitolo V, Facoetti A, et al. Feasibility of carbon ion radiotherapy in the treatment of gynecological melanoma. In Vivo. 2019 Mar-Apr;33(2):473-6.