CIRT E IMMUNOTERAPIA PER IL MELANOMA AVANZATO

La combinazione dell’adroterapia, in particolare della radioterapia con ioni carbonio (CIRT, carbon-ion radiotherapy), e dell’immunoterapia con inibitori dei checkpoint è una strategia terapeutica che potrebbe dare buoni risultati nel trattamento dei tumori radioresistenti, come per esempio i melanomi in stadio avanzato.
Studi preclinici in vitro e in vivo hanno dimostrato una maggior immunogenicità della radioterapia con ioni carbonio rispetto alla radioterapia tradizionale con fotoni. Tuttavia, ad oggi, non sono disponibili dati definitivi sulla combinazione in clinica della CIRT con l’immunoterapia. Inoltre, anche per quanto riguarda la safety, i dati pubblicati sugli eventi avversi della terapia con inibitori dei checkpoint effettuata prima o dopo la radioterapia con ioni carbonio sono estremamente limitati.
Per cercare di chiarire meglio questo aspetto, un gruppo di ricercatori del CNAO e della Fondazione IRCCS Istituto Nazionale dei Tumori ha condotto uno studio retrospettivo volto ad indagare la safety di un approccio combinato in un gruppo di pazienti affetti da melanoma avanzato trattati con CIRT e con immunoterapia nella pratica clinica. L’obiettivo primario dello studio era valutare i pattern di tossicità e la severità degli eventi avversi, nell’ipotesi che il profilo di tossicità acuta e tardiva fosse sovrapponibile a quello associato al trattamento di combinazione con immunoterapia e radioterapia con fotoni, a parità di dose somministrata.

La combinazione alla prova
L’analisi retrospettiva è stata condotta su 33 pazienti adulti (età mediana 67 anni) affetti da melanoma mucoso o cutaneo avanzato e trattati con CIRT a CNAO tra il 2014 e il 2020, e sottoposti a trattamento con inibitori dei checkpoint con una modalità sequenziale (prima o dopo l’adroterapia). La sede iniziale di melanoma era nel 70% dei casi (23 pazienti) nel distretto cervico-cefalico, nel 15% (5) vaginale, nel 6% (2) ano-rettale e nel restante 9% (3) cutaneo. Nel 52% dei casi il trattamento con CIRT è stato effettuato per il tumore primitivo (14 pazienti con melanoma mucoso del distretto testa-collo e 3 pazienti con melanoma mucoso vaginale). Nel restante 48% dei casi (16 pazienti), la CIRT è stata utilizzata per trattare recidive locali o regionali.
L’intento dell’adroterapia era sia radicale sia palliativo. In 3 pazienti la radioterapia con ioni carbonio è stata ripetuta due volte, per un totale complessivo di 36 trattamenti considerati nell’analisi
Nei 17 casi di irradiazione del tumore primario, la dose mediana di ioni carbonio è stata di 65,6 Gy (RBE), con un range variabile tra 42 e 68,8 Gy(RBE), erogata in 16 frazioni (valore mediano, con range tra 10 e 20). Negli altri 19 casi di irradiazione di recidive locali o a distanza, la CIRT è stata effettuata alla dose mediana di 61,5 Gy (RBE), con range compreso tra 20 e 68,8 Gy(RBE), in 16 frazioni (valore mediano, con range tra 5 e 20).
Per quanto riguarda il trattamento immunoterapico, 29 pazienti (88%) sono stati trattati con farmaci anti-PD1/PD-L1 (Nivolumab o Pembrolizumab) in monoterapia, 2 pazienti con l’anti-CTLA4 Ipilimumab e 2 pazienti con una combinazione (Nivolumab+Ipilimumab); la terapia è stata somministrata fino alla progressione di malattia o alla sospensione per tossicità.
Nei 30 pazienti trattati con CIRT solo una volta, 6 erano stati trattati con inibitori dei checkpoint prima del trattamento di adroterapia (con un intervallo mediano tra i due trattamenti di 2,5 mesi) mentre in 19 pazienti l’immunoterapia era sequenziale al trattamento con CIRT (e avviata dopo un periodo mediano di 4 mesi); infine, 5 pazienti hanno effettuato immunoterapia con un approccio “sandwich”, ovvero prima e dopo CIRT, con sospensione durante il trattamento di adroterapia.
Nei 3 pazienti che avevano ricevuto un ritrattamento con adroterapia, l’immunoterapia è stata effettuata prima della CIRT in un caso, in un altro tra i due trattamenti di adroterapia, mentre nell’ultimo la terapia con inibitori dei checkpoint è iniziata prima e continuata in modo sequenziale al termine del trattamento con CIRT.

Una strategia applicabile
Con un follow-up mediano di 22 mesi, tutti i pazienti hanno manifestato una tossicità acuta di qualunque grado mentre la tossicità tardiva è stata descritta in 24 casi, due dei quali trattati due volte con CIRT.  
In particolare, la frequenza di tossicità di grado pari o superiore a 3, acuta o tardiva, è risultata del 21% (7 pazienti totali). La frequenza di tossicità superiore o uguale a 3 era del 25% nei pazienti che avevano ricevuto almeno una dose di anti-CTLA4 e del 21% in chi aveva ricevuto in monoterapia un anti-PD1.
In generale, per la terapia sequenziale con CIRT e immunoterapia, i dati di safety relativi alla frequenza di tossicità locali di grado 3 o superiore sono sovrapponibili a quelli riportati in letteratura per il trattamento con la sola CIRT dei melanomi avanzati. Allo stesso modo, la frequenza degli eventi avversi severi osservata in questo studio retrospettivo è in linea con quella osservata negli studi che hanno valutato gli inibitori dei checkpoint immunitari senza la CIRT.

In conclusione, secondo gli autori dello studio, l’analisi retrospettiva non ha evidenziato particolari problemi di safety correlati alla strategia terapeutica sequenziale di CIRT e immunoterapia. I risultati rappresentano quindi un punto di riferimento per ricerche future sull’applicazione di questa associazione in ambito oncologico.

Reference
Cavalieri S, Ronchi S, Barcellini A, Bonora M, Vischioni B, Vitolo V, Villa R, Del Vecchio M, Licitra L, Orlandi E. Toxicity of carbon ion radiotherapy and immune checkpoint inhibitors in advanced melanoma. Radiother Oncol. 2021 Sep 8;164:1-5. doi: 10.1016/j.radonc.2021.08.021. In press