Adroterapia per i tumori della testa e
del collo: l’esperienza
di CNAO

La radioterapia è una delle principali opzioni di trattamento per i tumori del distretto cervico-cefalico. In questo distretto anatomico ci sono molte strutture radiosensibili che si trovano spesso in prossimità del target tumorale il quale deve essere irradiato a dosi elevate per ottenere un effetto tumoricida. Gli effetti avversi dell’irradiazione dei tessuti sani di quest’area, che contiene diverse strutture critiche, possono incidere in modo significativo sulla qualità di vita del paziente.
Per questo motivo è in crescita l’interesse nei confronti dell’adroterapia per il trattamento di questi tumori. Grazie alle particolari caratteristiche fisiche e biologiche delle particelle che impiega, l’adroterapia con protoni e ioni carbonio consente di trattare in modo efficace questo tipo di tumori, risparmiando il più possibile i tessuti sani circostanti: l’energia di queste particelle cariche viene depositata con alta precisione sul tumore, mentre i tessuti normali assorbono dosi significativamente più basse rispetto a quelle rilasciate con la radioterapia convenzionale. Questo meccanismo d’azione rende possibile impiegare alte dosi mantenendo un livello accettabile di tossicità o impiegare dosi convenzionali riducendo gli effetti collaterali.

Al CNAO negli ultimi anni sono stati condotti diversi studi per valutare efficacia e sicurezza dell’adroterapia per il trattamento dei tumori di diversa istologia e localizzazione. Per quanto riguarda l’ambito delle patologie oncologiche del distretto testa e collo, sono stati da poco pubblicati i risultati di due studi, dedicati rispettivamente alla re-irradiazione dei tumori delle ghiandole salivari con ioni carbonio (carbon-ion radiotherapy, CIRT) e alla valutazione di un approccio combinato di radioterapia a intensità modulata (intensity-modulated radiation therapy, IMRT) e protonterapia per il trattamento del carcinoma rinofaringeo localmente avanzato.

I risultati degli studi condotti al CNAO
La resezione chirurgica, quando possibile, resta l’opzione terapeutica di prima scelta per il trattamento dei tumori delle ghiandole salivari, nella quasi totalità dei casi associati alla radioterapia postoperatoria. Tuttavia, l’incidenza di ricadute locali a lungo termine è significativa e la re-irradiazione delle recidive con la radioterapia convenzionale ha dimostrato una scarsa efficacia. Inoltre, questi tumori sono radioresistenti, localizzati in prossimità di strutture critiche e sono in generale complessi da trattare.
Con questo razionale, un gruppo di ricercatori di CNAO ha condotto uno studio di fase 2 con l’obiettivo di analizzare gli outcome clinici e funzionali, in termini di controllo di malattia e di tossicità, della re-irradiazione con CIRT dei tumori recidivanti delle ghiandole salivari [1].

Nello studio sono stati inclusi 51 pazienti con tumori recidivanti delle ghiandole salivari non operabili, re-irradiati con CIRT tra il 2013 e il 2016. I pazienti sono stati trattati per recidiva dopo un trattamento primario che prevedeva almeno un ciclo di radioterapia post-operatoria con fotoni.
L’età mediana era di 60 anni e i pazienti erano equamente suddivisi in base al sesso. La sede più frequente era rappresentata dalla ghiandola parotide (17 pazienti, 33,3%), mentre il tipo istologico nettamente più comune era il carcinoma adenoideo-cistico (38 pazienti, 75,5%), seguito dal carcinoma mucoepidermoide (6 pazienti, 11,8%). Il trattamento con CIRT consisteva nell’irradiazione con dosi comprese tra 45 e 68,8 Gy [RBE]; la dose mediana è stata di 60 Gy [RBE], somministrata in dosi comprese tra 3 e 5 Gy [RBE] in 4 frazioni a settimana, per una dose equivalente di 72 Gy (range 37,5-138,1).

L’intervallo di tempo mediano tra la radioterapia precedente e il ritrattamento con CIRT era di poco superiore a 6 anni.

Il follow up mediano è stato di 19 mesi (range: 2-57 mesi). A 6 mesi di follow up, 4 pazienti (7,8%) mostravano una risposta completa, 15 (29,4%) una remissione parziale e 25 (49%) stabilità di malattia.
All’ultimo follow up, per 21 pazienti (41,2%) la malattia era stabile, mentre per 30 (58,8%) era in progressione.
Le stime di sopravvivenza sono state calcolate con il metodo di Kaplan-Meier: a un anno la stima per la sopravvivenza libera da progressione (progression-free survival, PFS) è stata del 71,7% e la sopravvivenza globale (overall survival, OS) del 90,2%, mentre a 2 anni i valori sono rispettivamente del 52,2% e del 64%.

Per quanto riguarda la safety, nel corso del trattamento con CIRT sono stati registrati 19 casi (37,3%) di tossicità di grado 1 e altrettante di grado 2, mentre gli eventi avversi di grado 3 sono stati 2 (3,9%).
Nove pazienti (17,5%) hanno avuto tossicità tardive di grado 1, 19 (37,3%) di grado 2 e 9 (17,5%) di grado 3.
Dai risultati dello studio emerge quindi che la CIRT è una opzione terapeutica valida per il ritrattamento dei tumori ricorrenti delle ghiandole salivari non operabili, ed è associata a un’incidenza accettabile di tossicità acute e tardive; sono comunque necessari follow up più lunghi per confermare l’efficacia della CIRT in questo setting.

Il secondo studio condotto al CNAO ha preso in considerazione pazienti con carcinoma rinofaringeo localmente avanzato trattati con approccio combinato con IMRT seguito da boost di protonterapia. Questa popolazione è stata confrontata con una coorte storica con malattia avanzata, trattata con la sola IMRT. l’obiettivo era di valutare le differenze in termini di tossicità acuta e parametri dosimetrici [2].
L’approccio combinato IMRT (alla dose di 54 Gy, in frazioni di 2 Gy) seguita da boost di protonterapia (range 16-20 Gy [RBE] in 8-10 frazioni), è stato impiegato per trattare 27 pazienti con diagnosi di carcinoma nasofaringeo localmente avanzato tra il 2012 e il 2017.

Nel 59,3% dei casi (16 pazienti) è stata somministrata una chemioterapia di induzione e tutti sono stati trattati con una chemioterapia concomitante.

Il gruppo trattato con la sola IMRT era formato da 17 pazienti con carcinoma nasofaringeo localmente avanzato, che nel 88,2% (15 pazienti) avevano ricevuto una chemioterapia di induzione e nel 94,1% (16 pazienti) una chemioterapia concomitante.
Le due coorti di pazienti avevano caratteristiche sovrapponibili per quanto riguarda la malattia e i trattamenti, ma i pazienti del primo gruppo hanno ricevuto una dose mediana sui volumi target significativamente più elevata.

Per quanto riguarda le tossicità acute, l’incidenza di mucosite ≥ grado 3 è stata significativamente più bassa nel gruppo trattato con IMRT e protonterapia (11% vs 76%), così come le alterazioni salivari di grado 2 (7% vs 35%). In generale, quindi, il profilo di tossicità nella fase acuta è significativamente migliore per il trattamento combinato con IMRT e boost di protonterapia.

Nuove evidenze da studi internazionali
La ricerca sulle potenziali applicazioni dell’adroterapia nel trattamento dei tumori della testa e del collo prosegue anche in ambito internazionale.
Uno studio retrospettivo condotto in Germania ha analizzato i dati di 59 pazienti con carcinoma adenoideo-cistico delle ghiandole salivari minori del nasofaringe, trattati tra il 2009 e il 2018 con un approccio bimodale con IMRT e boost di CIRT [3].
I pazienti inclusi erano in prevalenza donne (43 pazienti, 73%) e l’età mediana era di 50 anni.
Per il 72% dei pazienti (42 casi) il tumore non era operabile, quindi la radioterapia è stata impiegata con obiettivo radicale mentre nel 29% dei casi (17 pazienti) la radioterapia è stata effettuata in regime postoperatorio dopo resezione era incompleta. Il follow up mediano è stato di 32 mesi (range: 7-106 mesi).
All’ultimo follow up 39 pazienti (67%) erano ancora in vita e 29 pazienti (74% erano liberi da malattia.
A 2 anni, il tasso di controllo locale era 83%, la sopravvivenza libera da metastasi a distanza a distanza 81% e la OS 87%. Le stime a 5 anni per gli stessi parametri sono, rispettivamente, del 49%, del 54% e del 69%.  L’incidenza generale di tossicità di grado 3 è stata moderata: 12% per la tossicità acuta e 8% per quella tardiva.

Il medesimo trattamento bimodale con IMRT e boost di CIRT è stato valutato dai ricercatori dello stesso centro tedesco in uno studio retrospettivo focalizzato sul trattamento del carcinoma dei dotti salivari che ha coinvolto 28 pazienti [4].
I pazienti erano per la grande maggioranza maschi (25 pazienti, 89%) e l’età mediana era di 69 anni. Il tumore era localizzato prevalentemente alle ghiandole salivari maggiori (22 pazienti, 79%) e nella quasi totalità dei casi in stadio T3 (10 pazienti, 36%) o T4 (13 pazienti, 46%).
I pazienti inclusi nell’analisi erano stati trattati tra il 2010 e il 2017 con la terapia bimodale nel setting postoperatorio (23 pazienti, 82%) o definitivo (5 pazienti, 18%).
Dopo un follow up mediano di 30 mesi (range: 8-109 mesi) sono stati registrati 3 casi (11%) di malattia in progressione e 4 (14%) di recidiva locale.
A 2 anni, il tasso di controllo locale è 96% e quello loco-regionale 93%. La durata mediana della sopravvivenza libera da malattia è 27 mesi, la sopravvivenza libera da metastasi 69 mesi e la OS 93 mesi.

Per quanto riguarda la safety, sono stati registrati 11 casi di tossicità di grado 3 – principalmente mucosite, dermatite e xerostomia – e 2 casi di osteonecrosi mandibolare sempre di grado 3, mentre non sono stati rilevati eventi avversi di grado superiore.
Il trattamento bimodale, quindi, consente un buon controllo di malattia a fronte di tossicità accettabili. Tuttavia, la frequenza non trascurabile di comparsa di metastasi a distanza richiede l’impiego di terapie sistemiche adiuvanti ottimizzate.

Reference

1. Vischioni B, Dhanireddy B, Severo C, et al. Reirradiation of salivary gland tumors with carbon ion radiotherapy at CNAO. Radiother Oncol. 2020;145:172‐7.

2. Alterio D, D’Ippolito E, Vischioni B, et al. Mixed-beam approach in locally advanced nasopharyngeal carcinoma: IMRT followed by proton therapy boost versus IMRT-only. Evaluation of toxicity and efficacy. Acta Oncol. 2020;59(5):541‐8.

3. Akbaba S, Ahmed D, Lang K, et al. Results of a combination treatment with intensity modulated radiotherapy and active raster-scanning carbon ion boost for adenoid cystic carcinoma of the minor salivary glands of the nasopharynx. Oral Oncol. 2019;91:39‐46.

4. Adeberg S, Windisch P, Ehret F, et al. Intensity Modulated Radiotherapy (IMRT) with carbon ion boost in the multimodal treatment of salivary duct carcinoma. Front Oncol. 2019;9:1420.