L'Importanza della Diagnosi Precoce nei tumori Testa-Collo e
le Frontiere dell'Adroterapia

Il 27 luglio sarà il World Head & Neck Cancer Day, la Giornata Mondiale contro il Cancro del distretto Testa-Collo istituita dalla International Federation of Head and Neck Oncology Societies (Federazione Internazionale delle Società di Oncologia del distretto Testa/ Collo).

Si celebra questa giornata con l’obiettivo di sensibilizzare il pubblico circa questa forma di cancro, che ogni anno colpisce oltre 500.000 persone in tutto il mondo. In Italia con 13.000 casi all’anno rappresenta il 3% dei tumori maligni.

Molte organizzazioni e associazioni in tutto il mondo si mobilitano per promuovere la prevenzione. Infatti durante questa giornata vengono organizzati eventi, come campagne di screening gratuito, webinar informativi, distribuzione di materiale educativo e incontri con esperti del settore, per riconoscere i segnali precoci di questa patologia perché questo fa una grande differenza nella successiva prognosi.

In Italia istituti Oncologici di rilievo come l’Istituto Nazionale dei Tumori di Milano, associazioni scientifiche come AIOM (Associazione Italiana di Oncologia Medica), AIOCC (Associazione Italiana di Oncologia Cervico Cefalica) e AIRO (Associazione Italiana di Radioterapia e Oncologia Oncologica) e organizzazioni come LILT (Lega Italiana per la Lotta contro i Tumori) sono attive in questo ambito e si avvalgono di gruppi di collaborazione multidisciplinare indispensabili per l’iter terapeutico dalla diagnosi alla cura di questa neoplasie.

I tumori più frequenti della testa e del collo sono quelli che colpiscono il cavo orale, la faringe, la laringe, le cavità nasali e i seni paranasali. Il 90% di questi tumori sono carcinomi a cellule squamose, che originano dalle mucose di queste aree e sono spesso collegati a fattori di rischio come il fumo di sigaretta, il consumo eccessivo di alcol, l’infezione da HPV (papillomavirus umano) e l’esposizione a sostanze irritanti o inquinanti.

Negli stadi iniziali (cT1 e cT2 selezionati, cN0) è possibile ricorrere sia alla chirurgia sia alla radioterapia, con risultati sovrapponibili per alcune sottosedi come la laringe glottica. Fa eccezione il carcinoma rinofaringeo, il cui approccio è primariamente non chirurgico (radioterapico o chemio-radioterapico).

Negli stadi avanzati, se non è possibile la chirurgia, la combinazione di Radioterapia (RT) e Chemioterapia è il trattamento consigliato (linee guida AIOM).

La RT nei tumori della testa e collo (TC) è quindi presente nelle indicazioni di pressoché tutti gli stadi e si avvantaggia maggiormente di dosi conformate come quelle che si ottengono con fotoni somministrati con le moderne tecniche ad intensità modulata (IMRT), ma oggi anche con particelle, i Protoni (PT) e gli Ioni Carbonio (IC), per aumentare in modo sicuro la dose al bersaglio tumorale, soprattutto in tumori in sedi difficili (in prossimità di organi radiosensibili a rischio di danno da radiazioni) e di forma irregolare.

Il razionale per l'utilizzo di Particelle nei tumori della cavità nasale e dei seni paranasali, ma in generale anche in tutte le altre localizzazioni del TC, è la vicinanza del bersaglio a organi sensibili e vitali, con funzioni essenziali che devono essere preservate, come il cervello, gli occhi e le strutture ottiche.

Le favorevoli proprietà fisiche e biologiche di PT e IC possono essere sfruttate in modo differenziato per le neoplasie maligne TC radioresistenti, nelle quali l’elevata efficacia biologica degli Ioni Carbonio, è 3 volte superiore rispetto alla RT convenzionale con fotoni, come evidenziato da esperimenti preclinici di laboratorio e su linee cellulari [1]. D’altra parte, i protoni possono essere sfruttati in caso si voglia evitare il bagno di dose caratteristico della radioterapia convenzionale come nei pazienti pediatrici, limitando sequele neurologiche tardive e tumori radioindotti in fasi successive di sviluppo. [2]

La radioterapia con Ioni Carbonio è stata tradizionalmente adottata per tumori radioresistenti e molto aggressivi, come i carcinomi adenoideo cistici (ACC) [3] e i melanomi maligni delle mucose (MM) [4].

Dall'inizio dell'attività clinica del CNAO (Centro di Adroterapia Oncologica) nel 2011 a oggi 1.311 pazienti con tumori HN sono stati trattati con adroterapia e inclusi in uno studio clinico retrospettivo (REGAL), che raccoglie tutti i pazienti trattati presso il nostro centro con PT o IC.

La maggior parte dei pazienti trattati (pari al 52%) era affetta da Tumori Adenoidocistici delle ghiandole salivari (ACC), il 18% da tumori delle ghiandole salivari non-ACC, il 9% da carcinomi sinonasali (SNC), il 7% da melanomi mucosi MM e il 14% da reirradiazione di tumori recidivanti dopo precedente radioterapia. [5]

Più della metà dei pazienti è stata trattata con IC (52%), il 45% con PT e il 3% con una strategia a fascio misto, una combinazione di particelle a basso e alto LET (Trasferimento Lineare di Energia).

I dati disponibili sugli esiti oncologici e sulla tossicità del trattamento con PT o con IC presso il nostro centro sono coerenti con le serie pubblicate da altre strutture in tutto il mondo, confermando la sicurezza e l'efficacia di queste modalità terapeutica.

Abbiamo inoltre studiato e proposto una strategia integrata per supportare l'allocazione clinica dei pazienti con neoplasia al rinofaringe e seni paranasali a radioterapia protonica o radioterapia fotonica. [6] [7]

La metodologia di selezione basata su modelli è un approccio sviluppato da Langendijk [8] principalmente sui trattamenti radioterapici TC. La riduzione della dose agli organi a rischio, risultante da un confronto tra piani di trattamento protoni e fotoni, si traduce in un beneficio clinicamente rilevante, stimato in termini di riduzione del rischio di effetti collaterali, valutato da modelli di probabilità di complicanze del tessuto normale (NTCP).

Il singolo paziente è idoneo alla terapia protonica se la differenza nei rischi previsti (protoni vs. fotoni Delta NTCP) è superiore a una soglia clinicamente rilevante definita.

Sono tuttavia, necessari studi prospettici collaborativi di alta qualità o registri internazionali per raccogliere dati più solidi e inoltre combinare le particelle con terapie sistemiche, come la chemioterapia, la terapia mirata o l'immunoterapia al fine di migliorarne ancora l’efficacia.

Anche la reirradiazione dei tumori TC dopo un precedente ciclo di radioterapia pone diverse problematiche in considerazione della necessità di controllare la tossicità in tessuti precedentemente già irradiati, garantendo al contempo un livello di controllo tumorale. L'uso di particelle è raccomandato per risparmiare dosi agli OAR già irradiati, e per la necessità di superare la radioresistenza di cloni tumorali selezionati dopo la precedente radioterapia.

Tuttavia, nonostante siano disponibili alcuni studi sulla reirradiazione che riportano benefici variabili sulla tossicità e sull'esito, purtroppo questa tipologia di pazienti non sempre può ricevere un trattamento ancora curativo, ed è in questo caso che le particelle possono essere impiegate.

È in costruzione il bunker che ospiterà in CNAO un acceleratore di Neutroni con cui effettuare la BNCT (Boron Neutron Capture Therapy), una forma di terapia radiante che, mediante l'impiego di un composto di boro che si concentra nelle cellule tumorali e successivamente viene irradiato con neutroni, distrugge le cellule tumorali senza danneggiare i tessuti sani circostanti.

Il trial che avvierà l’attività clinica di questo acceleratore testerà una nuova arma terapeutica ancora non disponibile in Italia, e arruolerà pazienti con neoplasie TC già irradiati non suscettibili di alcun altro trattamento curativo.

Questa nuova modalità terapeutica, che si basa su un diverso e “rivoluzionario” paradigma di combinazione farmaco-particella, potrebbe portare risultati anche in pazienti che attualmente non hanno altre possibilità terapeutiche.

Bibliografia

1) Tinganelli W, Durante M. Carbon Ion Radiobiology. Cancers (Basel). 2020;12(10):3022. https:// doi. org/ 10. 3390/ cance rs121 03022.

2) Vischioni B, Barcellini A, Magro G, Rotondi M, Durante M, Facoetti A, Thariat J, Orlandi E. Radioresistant, Rare, Recurrent, and Radioinduced: 4Rs of Hadrontherapy for Patients Selections. Int J Part Ther. 2024 Dec 31;15:100737. doi: 10.1016/j.ijpt.2024.100737. PMID: 39927286; PMCID: PMC11804719.

3)Loap P, Vischioni B, Bonora M, Ingargiola R, Ronchi S, Vitolo V,Barcellini A, Goanta L, De Marzi L, Dendale R, Pacelli R, Locati L, Calugaru V, Mammar H, Cavalieri S, Kirova Y, Orlandi E. Biological Rationale and Clinical Evidence of Carbon Ion Radiation Therapy for Adenoid Cystic Carcinoma: A Narrative Review. Front Oncol. 2021;30(11):789079. https:// doi. org/ 10. 3389/ fonc.

2021. 789079.

4) Ronchi S, Cicchetti A, Bonora M, Ingargiola R, Camarda AM, Russo S, Imparato S, Castelnuovo P, Pasquini E, Nicolai P, Ansarin M, Del Vecchio M, Benazzo M, Orlandi E, Vischioni B. Curative carbon ion radiotherapy in a head and neck mucosal melanoma series: Facing the future within multidisciplinarity. Radiother Oncol. 2024 Jan;190:110003. doi: 10.1016/j.radonc.2023.110003. Epub 2023 Nov 11. PMID: 37956889.

5) Vischioni, B., Bonora, M., Ronchi, S. et al. Head and neck cancers: reporting indications and results of hadrontherapy of a dual beam facility. Health Technol. 14, 847–852 (2024). https://doi.org/10.1007/s12553-024-00843-w

6) Mirandola A, Russo S, Bonora M, Vischioni B, Camarda AM, Ingargiola R, Molinelli S, Ronchi S, Rossi E, Vai A, Iacovelli NA, Thariat J, Ciocca M, Orlandi E. A Patient Selection Approach Based on NTCP Models and DVH Parameters for Definitive Proton Therapy in Locally Advanced Sinonasal Cancer Patients. Cancers (Basel). 2022 May 28;14(11):2678. doi: 10.3390/cancers14112678. PMID: 35681661; PMCID: PMC9179408.

7) A, Molinelli S, Rossi E, Iacovelli NA, Magro G, Cavallo A, Pignoli E, Rancati T, Mirandola A, Russo S, Ingargiola R, Vischioni B, Bonora M, Ronchi S, Ciocca M, Orlandi E. Proton Radiation Therapy for Nasopharyngeal Cancer Patients: Dosimetric and NTCP Evaluation Supporting Clinical Decision. Cancers (Basel). 2022 Feb 22;14(5):1109. doi: 10.3390/cancers14051109. PMID: 35267415; PMCID: PMC8909055.

8) Langendijk, J.A.; Lambin, P.; De Ruysscher, D.; Widder, J.; Bos, M.; Verheij, M. Selection of Patients for Radiotherapy with Protons Aiming at Reduction of Side Effects: The Model-Based Approach. Radiother. Oncol. 2013, 107, 267–273. [CrossRef]