TUMORI DELLA TESTA E DEL COLLO RISULTATI E INDICAZIONI DELL'ADROTERAPIA A CNAO

Il workshop internazionale svoltosi dall’11 al 13 ottobre 2023 con il patrocinio dell’IAEA (International Atomic Energy Agency) presso lo CNAO di Pavia, ha affrontato tra i molti temi anche le indicazioni e il trattamento con adroterapia al CNAO per i tumori del distretto testa collo. Il trattamento con protoni e ioni carbonio offre infatti incomparabili vantaggi clinici per le proprietà fisiche e biologiche favorevoli delle particelle che possono essere sfruttate in modo differenziale per questo tipo di tumori. Sono caratterizzati dalla proprietà di conformare altamente la dose sul target tumorale, mentre, in particolare gli ioni carbonio, sono preferiti per la loro alta efficacia biologica sui cloni tumorali radioresistenti. Infatti, le loro caratteristiche biologiche li rendono 3 volte più letali rispetto a fotoni e protoni in esperimenti preclinici di laboratorio su linee cellulari.

Allo CNAO dall’inizio dell’attività clinica (2011-2023) sono stati trattati 1311 tumori della testa e del collo, con le seguenti indicazioni elettive: il carcinoma adenoideocistico (ACC) (52%), i tumori delle ghiandole salivari non ACC (18%), i tumori dei seni paranasali (9%), i melanomi mucosi (MM) (7%), e le reirradiazioni di tumori recidivi dopo precedente radioterapia (14%). La metà dei pazienti è stata trattata con ioni di carbonio, il 43% con protoni, e una piccola parte (7%) con trattamento misto, una combinazione di particelle a basso e alto LET (Linear Energy Transfer), con boost di ioni carbonio, e a seguire un secondo tempo con fotoni o protoni secondo lo schema adottato dai colleghi tedeschi del centro di adroterapia di Heidelberg (HIT).

L'ACC rappresenta la metà della casistica dei trattamenti effettuati presso il CNAO per le patologie della testa e del collo, ed è un tumore raro, radioresistente ed aggressivo. In Giappone, l'uso degli ioni carbonio per i tumori radioresistenti tra cui l’ACC è iniziato in modo pionieristico il secolo scorso, dopo l’esperienza fallimentare per gli alti effetti tossici della radioterapia con i neutroni. Lo studio retrospettivo giapponese multicentrico J-CROSS in Sulaiman et al. e l'esperienza del centro HIT di Heidelberg, sono alla base dell’evidenza scientifica per l'utilizzo degli ioni di carbonio nel trattamento dell'ACC.

Anche a CNAO abbiamo ormai accumulato esperienza nel trattamento dei tumori delle ghiandole salivari ed in particolare dell’ACC. Dal 2013 al 2020, sono stati trattati a CNAO 237 pazienti, di cui il 62% aveva tumori localizzati alle ghiandole salivari minori, e il 38% presentava tumori alle ghiandole salivari maggiori, principalmente le parotidi. La maggior parte dei pazienti aveva tumori localmente avanzati, principalmente di stadio IV. Dal 2016 abbiamo introdotto, oltre ai protocolli di trattamento con ioni carbonio, anche il trattamento con protoni per i tumori alle ghiandole salivari e l'ACC, seguendo una strategia personalizzata, utilizzando i protoni nei casi postoperatori e a prognosi favorevole, e in quelli in cui si prevedeva un rischio elevato di tossicità in caso di radioterapia con ioni carbonio.

I risultati del nostro centro riguardo alla sola Carbon Ion Radiotherapy (CIRT) per il trattamento di 184 pazienti trattati a CNAO con ACC hanno mostrato tassi di controllo locale (LC) al 2° e 6° anno rispettivamente dell'86% e del 52%. Questi risultati appaiono leggermente inferiori rispetto ai dati giapponesi citati nell'articolo Sulaiman et al., che riportava l’outcome di 289 pazienti ACC trattati in Giappone nel periodo 2003-2014, probabilmente per le caratteristiche specifiche dei pazienti trattati presso il nostro centro.

Un'altra indicazione riconosciuta con un certo consenso per la CIRT è il MM, poiché è una malattia radioresistente e poco frequentemente resecabile. Come per l’ACC, anche questa tipologia tumorale ha una prognosi molto sfavorevole nei casi localmente avanzati e senza indicazione a chirurgia. Anche in questo caso, come per l’ACC, sono stati ottenuti risultati promettenti con l'uso della CIRT, come evidenziato nello studio giapponese in Koto et al. su 260 pazienti con MM, dove il tasso di controllo locale a 2 e 5 anni era superiore al 70% con l'aggiunta di chemioterapia concomitante in metà dei pazienti.

Anche a CNAO il MM è un’indicazione elettiva alla CIRT, e recentemente abbiamo pubblicato sulla prestigiosa rivista Radiation Oncology l’analisi della nostra serie di 40 pazienti trattati negli anni 2013-2020, localmente avanzati, principalmente con malattia nella cavità nasale e in stadio T4. In questi casi, non veniva utilizzata la chemioterapia concomitante, ma la terapia sistemica in caso di recidiva. Riguardo agli esiti oncologici, il tasso di sopravvivenza libera da progressione locale (LPFS) a 3 anni è stato dell'84.5%, mentre il tasso di sopravvivenza libera da metastasi a distanza (DMFS) e la sopravvivenza libera da progressione (PFS) a 3 anni sono stati rispettivamente del 26.7% e del 27.6%. Nella nostra serie, abbiamo osservato che lo stadio T4 è stato un fattore prognostico negativo, mentre i pazienti con recidiva che hanno ricevuto un trattamento sistemico hanno mostrato un significativo miglioramento della sopravvivenza complessiva (OS) rispetto agli altri pazienti. I risultati complessivi di PFS, DMFS e OS non sono stati del tutto soddisfacenti, seppur in linea con la letteratura, ma ciò potrebbe essere attribuito all'alto potenziale metastatico di questi tumori e al fatto che presso il nostro centro non viene utilizzata la chemioterapia concomitante o terapia sistemica di altro genere. Studi futuri sono garantiti per potenziare l’effetto sistemico della terapia con CIRT con studi di combinazione con farmaci immunoterapici.

In conclusione, i dati disponibili sui risultati e sulla tossicità del trattamento con CIRT presso il CNAO sono coerenti con le serie pubblicate, confermando la sicurezza e l’efficacia di questa modalità terapeutica. Presso il CNAO, il trattamento con particelle viene personalizzato per ogni paziente, tenendo conto delle caratteristiche specifiche del tumore e del paziente stesso. La selezione dei pazienti per la CIRT/protoni richiede una discussione multidisciplinare approfondita, al fine di garantire il miglior approccio terapeutico possibile.

Tuttavia, per migliorare ulteriormente l'esito del trattamento con CIRT/protoni, potrebbe essere necessario combinare queste modalità terapeutiche con terapie sistemiche, come la chemioterapia, la terapia mirata o l'immunoterapia. Sono necessari ulteriori studi e dati sulla biologia delle particelle per comprendere meglio come ottimizzare l'efficacia di queste terapie combinate.

Bibliografia

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