Tumori ginecologici e tumori del retto-ano recidivati: evidenze e vantaggi dell'uso dell'adroterapia.

Nel corso dell’evento di formazione, “Hadrontherapy: status and perspectives. Development of a hadrontherapy facility: learning from the existing” and “Scientific day on BNCT”, tenutosi in CNAO dal 11 al 13 ottobre si sono analizzate le indicazioni cliniche e i vantaggi dell'adroterapia in una panoramica internazionale.

Focus su due setting di difficile gestione clinica in ambito oncologico radioterapico: melanomi ginecologici e recidive locoregionali di neoplasie rettali. Quali sono i vantaggi dell’uso degli ioni carbonio e qual è l'esperienza di CNAO?

1. Cosa sono i melanomi ginecologici e quali possono essere i vantaggi dell'utilizzo degli ioni carbonio in questo setting?

I melanomi mucosi ginecologici sono neoplasie rare, aggressive e radioresistenti. La sede più frequente di insorgenza è la vulva, dove il melanoma rappresenta il 2.4–10% di tutte le neoplasie vulvari con un’ incidenza di circa 0.48 - 1.4 casi per 1,000,000 donne all’anno. Meno frequenti sono i melanomi mucosi vaginali (meno del 3% di tutti i tumori della vagina rappresentando lo 0.4– 0.8% di tutti i melanomi nella donna) e della cervice uterina(con solo 80 casi descritti in letteratura ) [Stang, Gynecol. Oncol. 2005;  Sugiyama Obstet. Gynecol. 2007; Frumovitz Obstet. Gynecol 2010, Gadducci, Gynecol Oncol. 2018]. Per la tendenza alla rapida metastatizzazione e alla recidiva locale la sopravvivenza globale a 5 anni è molto bassa: 37-50% per i melanomi vulvari, 13-32% per i vaginali e di circa il 10% per i melanomi della cervice uterina [Gadducci, Gynecol Oncol. 2018]. Quando possibile la chirurgia è la prima scelta terapeutica, ma spesso per i rapporti che la malattia contrae con gli organi pelvici vicini (uretra,vescica, retto e ano) richiede un intervento demolitivo. La radioterapia tradizionale viene talvolta usata a scopo palliativo a causa dell’intrinseca radioresistenza di questa istologia [Gadducci, Gynecol Oncol. 2018]. L’esperienza più numerosa e con il follow-up maggiore sul trattamento esclusivo con ioni carbonio dei melanomi ginecologici è stato pubblicato dalla Radioterapia Oncologica del QST di Chiba in Giappone. Gli autori hanno dimostrato l’efficacia e la sicurezza di un trattamento radicale con ioni carbonio (dose totale di 57.6-64 GyRBE) in 37 pazienti. Nell’81% dei casi è stata descritta una risposta completa di malattia entro i 6 mesi dal trattamento con un controllo locale a 2 anni del 71%, una sopravvivenza globale a 2 anni del 53% e una sopravvivenza libera da progressione a 2 anni del 29% [Murata, Cancers 2019].

2. E nel caso delle recidive dei tumori del retto quali sono le attuali evidenze dell'uso dell'adroterapia con ioni carbonio?

Una re-irradiazione a livello della pelvi presenta spesso alti rischi di tossicità severa a causa delle precedenti dosi di radioterapia erogate a livello degli organi pelvici, spesso particolarmente radiosensibili (intestino e vie urinarie). Pertanto, in caso di re-irradiazione pelvica la discussione multidisciplinare è di estrema importanza e, se esclusa la fattibilità di un intervento chirurgico, un trattamento con adroni può essere considerato. Infatti, rispetto ai fotoni, le caratteristiche fisiche delle particelle pesanti permettono un risparmio più efficace degli organi a rischio circostanti il target di trattamento, con conseguente minor rischio di tossicità. Nelle esperienze presenti in letteratura sull’utilizzo degli ioni carbonio in questo setting, il controllo locale appare promettente. Tra i vari lavori inerenti la re-irradiazione con ioni carbonio di recidive loco-regionali di neoplasie del retto. Cai et al hanno riportato un controllo locale a 1 e 2 anni del 100% e 93.3%, rispettivamente, con bassi profili di tossicità [Cai, J Radiat Res. 2023]. Il controllo locale a breve termine si conferma interessante anche nell’esperienza tedesca [Habermehl Ann Surg Oncol. 2015], ma soprattutto nel lungo termine come dimostrato dal gruppo del QST di Chiba che ha descritto un controllo locale a 3 e 5 anni del 69% e 63%, rispettivamente [Yamada Ann Surg Oncol. 2022]. Rispetto ad un trattamento di radioterapia convenzionale, la re-irradiazione con ioni carbonio ha dimostrato miglior controllo locale (HR 0.17; p = 0.002), miglior sopravvivenza globale (HR 0.30; p = 0.004), e  minor incidenza di tossicità tardive severe  (HR 0.15; p = 0.015) [Chung SY Sci Rep. 2022]  In questo scenario, sono stati evidenziati anche minor tossicità e minor costi sanitari a 2 anni nell’utilizzo radioterapia con ioni carbonio upfront rispetto ad un trattamento multimodale (chemioradioterapia + chirurgia + radioterapia intra-operatoria) in caso di recidiva locoregionale di neoplasia rettale in pazienti già radiotrattati [Jeans Cancers Basel 2023].

3. E CNAO come si colloca nel trattamento di questi due setting di così difficile gestione?  

A fronte dei dati promettenti dei colleghi giapponesi, dal 2018 a CNAO è stato implementato l’utilizzo degli adroni per il trattamento delle neoplasie ginecologiche. In quest’ambito i melanomi ginecologici vengono trattati sia alla prima diagnosi che in caso di recidiva locoregionale qualora sussistano criteri di non operabilità o la paziente rifiutasse un trattamento demolitivo. Oltre al trattamento all’interno dei nostri percorsi terapeutici assistenziali (PTA), la paziente se risponde a specifici criteri di inclusione può essere arruolata all’interno di uno studio clinico prospettico di fase II volto a valutare l’efficacia del trattamento con ioni carbonio in questo setting [NCT05478876]. I dati preliminari sulle pazienti trattate in ambito PTA, sono promettenti sia in termini di controllo locale che di tossicità [Barcellini International Journal of Gynecologic Cancer 2019; Barcellini In Vivo 2019] e la combinazione con l’immunoterapia non aumenta il rischio di eventi avversi [Cavalieri, Radiother Oncol. 2021]. Inoltre, nel laboratorio di radiobiologia sono in corso diversi studi preclinici su modelli 2D e 3D che permetteranno di comprendere meglio i meccanismi di radioresistenza di questa istologia. In particolare il team di ricerca dell’unità di radiobiologia di CNAO ha già  dimostrato che gli ioni carbonio rispetto ai fotoni sono in grado di ridurre significativamente la  proliferazione, migrazione e vitalità delle cellule di melanoma vaginale [Charalampopoulou Life Basel 2023] e questo potrebbe giustificare i dati clinici superiori per il carbonio, rispetto alla letteratura di fotoni, in termini di sopravvivenza libera da progressione.

Per quanto riguarda la re-irradiazione delle neoplasie del retto, CNAO ha pubblicato la sua esperienza sui primi quattordici pazienti trattati con ioni carbonio per una dose totale mediana di 60 GyRBE , dopo un trattamento con fotoni sulla pelvi (range di dose del trattamento di radioterapia convenzionale: 45-76 Gy). Nella nostra esperienza il controllo locale a 1 e 2 anni è stato di 78% e 52%, rispettivamente con una sopravvivenza globale del 100% ad 1 anno e del 76.2% a 2 anni [Barcellini In Vivo 2020]. Inoltre, abbiamo dimostrato il ruolo predittivo di risposta delle immagini di risonanza magnetica DWI ( in particolare per i parametri di b1000 h-mediano, b1000 h-interquartile range e ADC h-kurtosis) in questo setting, che potrebbe permettere una miglior stratificazione dei pazienti pre-avvio del trattamento [Fontana Future Oncology 2022]. CNAO partecipa inoltre allo studio multicentrico osservazionale “RE-TRY”(“radiotherapy & total neoadjuvant therapy for recurrent rectal cancer in previously irradiated patients, an AIRO-GI platform”), promosso dal gruppo AIRO-Gastroenterico, il cui protocollo è stato presentato al recente congresso AIRO tenutosi a Bologna [Romano, Abstract Book AIRO 2023]