Tumori maligni delle ghiandole salivari

I Tumori Maligni delle Ghiandole Salivari  (SGC) appartengono al gruppo delle neoplasie rare poiché rappresentano meno del 5% di tutte le neoplasie della regione della testa e del collo (HN).
La bassa incidenza di questi tumori nella popolazione fa sì che difficilmente i singoli professionisti abbiano l’opportunità di osservare e seguire nell’arco della loro vita professionale un numero di casi tale da sviluppare un expertise a tutto campo per curare in modo ottimale questi pazienti.
Per questo motivo è importante che specialisti che quotidianamente affrontano le problematiche diagnostiche e terapeutiche trasmettano la loro personale esperienza offrendo un panorama aggiornato, completo, frutto di una stretta interazione multidisciplinare, utile all’intera comunità terapeutica.
Al fine di rendere fruibili le evidenze disponibili e fornire indicazioni circa l’approccio terapeutico di questo raro tumore, un gruppo multidisciplinare di ricercatori italiani (fra cui alcuni di CNAO) ha condotto una revisione critica della letteratura, recentemente pubblicata su “Frontiers in Oncology” [1].

Quanto è frequente

Secondo i dati dell’OMS, 53.583 sono le nuove diagnosi riportate nel 2020 nel mondo. L’incidenza di questo raro tumore aumenta per la popolazione anziana, si prevede infatti che nei prossimi due decenni rappresenterà l'80% del totale delle nuove diagnosi. (2). La una sopravvivenza complessiva a 5 anni ha tassi significativamente migliori nei soggetti giovani rispetto a quelli anziani che, più frequentemente, presentano istotipi con prognosi sfavorevole e vengono diagnosticati spesso in stadio metastatico (3).

Importanza della corretta diagnosi

Dal punto di vista anatomopatologico, si tratta di un gruppo morfologicamente eterogeneo di neoplasie (4) con differente malignità ben delineata anche dalla recente introduzione dell’analisi di dati molecolari che aiuta a definire istotipi responsivi a nuovi farmaci o terapie ormonali.
L'imaging ecografico (US) può considerarsi generalmente conclusivo. In caso di lesioni di piccole dimensioni bene distingue tra tumori benigni e maligni, poiché le lesioni benigne si presentano con margini ben definiti, una struttura ipoecogena omogenea, e distribuzione limitata dei vasi, al contrario dei tumori maligni poco definiti con forma irregolare e margini sfumati(5). L’ecografia viene impiegata per eseguire il campionamento biologico e la citologia con agoaspirato (FNAC), tecnica economica, semplice da eseguire, ben tollerata e sicura (6,7).
Oltre agli US, la risonanza magnetica (MRI) rappresenta la tecnica di imaging di scelta in quanto fornisce informazioni oltre che sull’ aspetto morfologico anche sulla struttura del tumore. È particolarmente utile per caratterizzare le lesioni quando le valutazioni cliniche ed ecografiche sono dubbie o il campionamento cito-istologico non è conclusivo o può essere difficile da eseguire (8,9).
La Tomografia Computerizzata (TAC) rappresenta un'alternativa quando la RM è controindicata (pazienti portatori di pace maker/defibrillatore o claustrofobici)  e nei casi di sospetto coinvolgimento delle strutture ossee da parte della neoplasia. La TAC può essere estesa a torace e addome a scopo di stadiazione (10) soprattutto In presenza di lesioni maligne di alto grado.

Quale trattamento

La chirurgia è spesso il trattamento iniziale per tutti gli SGC anche se i fattori prognostici più importanti (es. lesione di alto grado, elevata categoria pT, diffusione perineurale, soprattutto se microscopica) che possono influenzare i risultati, spesso non sono disponibili prima dell'intervento chirurgico.
Una combinazione ponderata dei parametri di età, dolore, classificazione clinica T (cT), classificazione clinica N (cN), invasione cutanea, disfunzione del nervo facciale, crescita perineurale e coinvolgimento dei margini chirurgici, quale quella utilizzata dal Vander Poorten Scoring System è stato validata e aiuta nella stima della prognosi al fine di guidare il processo decisionale. (11,12,13,14,15)  
I principi fondamentali della chirurgia sono la resezione completa (R0) o con margini adeguati (< 5 mm) e la conservazione (o ripristino) della funzione di strutture compromesse per tutte le sedi di SGC. (16)
La  gestione chirurgica  è particolarmente impegnativa e dovrebbe essere centralizzata in centri con esperienza.  Negli ultimi due decenni la Chirurgia transorale (robot Da Vinci) e la chirurgia endoscopica transnasale, sono impiegate in combinazione per gestire SGC minori di origine orofaringea o senonasale (18,19,20) con un approccio mini-invasivo al fine di ridurre l'interferenza con i tessuti circostanti rispetto ad approcci tradizionali.  
L’intervento chirurgico degli SGC delle ghiandole salivari maggiori consiste nella maggior parte dei casi nella parotidectomia superficiale o in una parotidectomia totale (21,22,23,24) seguita da chirurgia ricostruttiva volta a minimizzare il deficit funzionale dovuto al sacrificio del nervo facciale (18).

Radioterapia: quando, come e dove

Secondo le linee guida ASCO ed ESMO/EURACAN (20, 38), la radioterapia postoperatoria dovrebbe essere offerta a tutti i pazienti con ACC, e per gli altri tipi di SGC ad alto e basso grado, con elevati fattori di rischio e dovrebbe essere considerata un'opzione per i pazienti con margini di resezione risicati o tumori di grado intermedio (25).
La radioterapia dovrebbe essere suggerita anche ai pazienti non candidabili all’intervento chirurgico di resezione a causa dell’entità della malattia o in caso di presenza di comorbidità cliniche. L'irradiazione nodale elettiva è indicata per un gruppo selezionato di pazienti con tumori ad alto grado o stato T avanzato che non hanno subito dissezione del collo al momento della resezione primaria.
Per il Tumore Adenoidocistico (ACC), vi è consenso sul fatto che la resezione con un margine R1 migliori il controllo locale se in combinazione con la radioterapia postoperatoria in presenza di fattori di rischio, rispetto all’utilizzo della radioterapia esclusiva (16). In pazienti con un margine R2 atteso (chirurgia non radicale) viene preferita la radioterapia esclusiva o la terapia con Particelle pesanti (7).
A causa della sua ben nota radioresistenza, l’ACC rimane una sfida importante per gli oncologi radioterapisti.  A questo proposito, le particelle, inclusi i protoni, i neutroni e gli ioni carbonio, mostrano caratteristiche fisiche tali da ridurre la dose agli organi sani rispetto alla radioterapia con fotoni (RT) grazie al cosidetto picco di Bragg (bassa dose all’ingresso e alta dose in profondità sul bersaglio) Inoltre, in particolare gli ioni carbonio hanno un’efficacia biologica relativa superiore (RBE) stimata almeno un fattore 2-3 volte rispetto a fotoni e protoni.
A fronte di tossicità tardive più elevate del trattamento con neutroni, la RT con Ioni Carbonio (CIRT) è considerata negli ACC inoperabili una valida opzione da sola o in combinazione con RT con fotoni a intensità modulata in termini di controllo locale (LC), sopravvivenza globale (OS) e tossicità ( 26,29,30)  
L’ interesse per gli ioni di carbonio si è diffuso negli ultimi 20 anni a partire dal Giappone e poi in Germania (26,27,28) quindi in tutto il mondo, con impianti di particelle anche in Cina e in Italia con il CNAO (secondo centro europeo).
Proprio i radioterapisti oncologi di CNAO hanno riportato in una serie di 184 pazienti con ACC della regione HN trattati con CIRT una sopravvivenza globale del 54% in pazienti non operabili.  
È necessario tuttavia standardizzare attraverso iniziative di consenso i possibili trattamenti con CIRT e le valutazioni di tossicità durante il follow-up come è stato proposto per la terapia protonica (31).
La terapia protonica può essere utilizzata grazie alla sua ottima distribuzione della dose in volumi complessi e può essere potenzialmente vantaggiosa quando associata a tecniche fotoniche avanzate in casi selezionati, soprattutto nei bambini e nei giovani adulti al fine di ridurre la dose integrale erogata.
La  chemioradioterapia  (CT) a base di platino in fase adiuvante associata alla RT non ha dimostrato alcun vantaggio di sopravvivenza rispetto alla sola radioterapia anche nei pazienti con tumori delle ghiandole salivari ad alto rischio pertanto è scoraggiata dalle recenti linee guida (7,35).
L’impiego della CT nei casi metastatici fornisce un basso tasso di risposta nell'ACC (5-22%), mentre negli altri istotipi il tasso di risposta varia dal 30 al 40%, con un potenziale impatto positivo sulla qualità della vita dei pazienti (36). La chemioterapia è generalmente riservate alle cure palliative per una malattia avanzata non più gestibile con terapie locali come la chirurgia e/o la radioterapia (36).
Complessivamente il panorama attuale degli SGC appare in rapida evoluzione, molti progressi sono stati fatti in molti campi, compresa la caratterizzazione molecolare, la chirurgia, la radioterapia e lo sviluppo di nuove terapie sistemiche.
Questo tipo di tumore ci ha insegnato che è obbligatorio lavorare in reti di ricerca per ottimizzare gli sforzi per consentire l'organizzazione e la gestione di studi clinici internazionali sulle malattie rare.

Bibliografia:

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