Il TRATTAMENTO DELLE NEOPLASIE PEDIATRICHE CON PROTONI

Il TRATTAMENTO DELLE NEOPLASIE PEDIATRICHE CON PROTONI

Il trattamento con radiazioni ionizzanti è una componente preziosa, in uso da oltre 100 anni, nei programmi di trattamento dei tumori maligni. Negli ultimi 30 anni una serie di innovazioni tecnologiche ha rivoluzionato l'oncologia radioterapica sia per i pazienti adulti che pediatrici.

Per lo più, vengono utilizzati Fotoni di raggi X ad alta energia prodotti da sofisticati acceleratori lineari di ultima generazione, ma la radioterapia con protoni è sempre più offerta, soprattutto nei trattamenti dei tumori che colpiscono i bambini e i giovani adulti (1). Questo per ridurre l'esposizione alle radiazioni dei tessuti sani normali e quindi la probabilità di effetti avversi soprattutto in pazienti con neoplasie potenzialmente curabili.

Le caratteristiche fisiche e biologiche intrinseche rendono infatti i protoni particolarmente efficaci. (2)

In particolare, il profilo inverso della dose (più bassa nell’ingresso e più alta in profondità) dei protoni rispetto ai fotoni, unitamente alla brusca caduta distale dopo la deposizione di energia in profondità, nota come picco di Bragg, garantiscono che gli organi a rischio, attraversati dai fasci, possano essere risparmiati meglio rispetto a quanto accade se si impiegano fotoni. (3) Inoltre, i protoni sono dotati di un effetto cell-killing più efficace del 10%  rispetto a quello dei fotoni, cioè è ipotizzabile una, sia pur contenuta, maggiore efficacia terapeutica. L’impiego di un numero inferiore di fasci, nella costruzione del piano, riduce ulteriormente l’esposizione degli organi a rischio vicino al sito del tumore e rende migliore la preservazione del tessuto sano pur erogando la dose completa all'area bersaglio. (4)

La riduzione della tossicità acuta durante il trattamento ne rende migliore la tolleranza, facilitandone la combinazione con la chirurgia o con trattamenti medici concomitanti ove indicato. (5)

La riduzione della tossicità multiorgano tardiva e, cosa più importante, la riduzione dell'insorgenza di neoplasie secondarie indotte dopo trattamenti di radio-chemioterapia hanno un significato vitale nell'oncologia pediatrica per il benessere a lungo termine dei pazienti sopravvissuti. L'importanza della qualità della vita (QoL) per i sopravvissuti a lungo termine ha ottenuto un riconoscimento via via crescente, ora con un peso paragonabile all'aspetto curativo. (6-8)

Le sequele tardive del trattamento e gli effetti avversi, un tempo accettati come il costo della cura, sono stati significativamente ridotti, parallelamente all'aumento dei tassi di sopravvivenza.

La somministrazione della protonterapia a bambini e giovani richiede comunque sempre un team multiprofessionale specializzato che include tra gli altri oncologi medici, oncologi radioterapisti, radiologi, fisici medici, bioingegneri e psicologi.

TUMORI DEL SISTEMA NERVOSO CENTRALE (SNC)

 Le neoplasie del sistema nervoso centrale (SNC), maggiormente rappresentate dai tumori della fossa cranica  posteriore, sono i tumori primari più comuni nella popolazione pediatrica di età <14 anni e sono una delle principali cause di morte in questa fascia di età (9-10-11).

I progressi terapeutici ne hanno migliorato considerevolmente la sopravvivenza globale a 5 anni, grazie ai trattamenti multimodali, ma purtroppo l’incremento della sopravvivenza ha consentito l’emergere della morbilità a lungo termine per quanto riguarda deficit neuro cognitivi, i deficit endocrini e la perdita dell'udito a seguito dei trattamenti radianti nei sopravvissuti (12-13-14).

I dati clinici (1-2) ora disponibili grazie ai trattamenti che impiegano i protoni mostrano che questi ultimi sono almeno altrettanto efficaci nel controllo della malattia quanto le tecniche fotoniche, e che la tossicità del trattamento con protoni è inferiore. Sono stati riscontrati reali guadagni nei risultati endocrini, nei risultati neuro cognitivi e pertanto anche nella qualità della vita dei pazienti guariti. (4-6)

In un recente pubblicazione i più importanti centri di protoni europei (compreso CNAO) hanno posto le basi per lo sviluppo di linee guida comuni al fine di migliorare costantemente la pratica clinica.  (15)

TUMORI AL DI FUORI DEL SNC

L'esperienza più ampia finora maturata per quanto riguarda l'uso della radioterapia protonica per le neoplasie extracraniche riguarda i sarcomi e i tumori della base cranica.

Il rabdomiosarcoma (RMS) (16) è il sarcoma dei tessuti molli più frequente nei bambini e negli adolescenti, con circa 400 nuovi casi all'anno nella popolazione di età compresa tra 0 e 19 anni in Europa e 50-60 in Italia. È un tumore altamente maligno caratterizzato da invasività locale e spiccata propensione a metastatizzare, può verificarsi in qualsiasi parte del corpo, con una frequenza maggiore nella regione della testa e del collo (circa il 35% dei casi) e genitourinaria (25%), con un'elevata variabilità di presentazione clinica. 

Nei pazienti le cui variabili cliniche prevedono una prognosi peggiore, il trattamento multimodale è generalmente intensificato per migliorare il tasso di guarigione, mentre nei pazienti con caratteristiche più favorevoli la riduzione dell'intensità del trattamento è considerata per limitare i possibili effetti collaterali, senza compromettere i risultati. La chirurgia è spesso l'opzione di trattamento locale preferita, ma la fattibilità può essere difficile a causa delle dimensioni del tumore e dell'estensione locale. In tali casi, la radioterapia è necessariamente integrata, a completamento di una resezione chirurgica incompleta o avendo principalmente un ruolo esclusivo nel controllo della malattia a livello locale.  In questo scenario, la radioterapia con Protoni (PBT) è sempre più impiegata. Esiste un accordo generale nel considerare la PBT particolarmente raccomandata per i bambini piccoli (vale a dire di età inferiore ai 3 anni) al fine di ridurre al minimo l'esposizione a dosi di radiazioni medio-basse, che possono influenzare significativamente gli effetti collaterali a lungo termine e la qualità della vita complessiva dei sopravvissuti.   Altre raccomandazioni specifiche riguardano la sede della malattia. In particolare, la PBT dovrebbe essere indicata, in linea di principio, in sedi sfavorevoli, come la zona della testa e del collo (e in particolare le regioni para meningee), genito-urinarie, pelviche e paravertebrali. In queste sedi, l'intervento chirurgico radicale potrebbe non essere fattibile nella maggior parte dei casi e gli organi circostanti a rischio sono organi particolarmente sensibili alle radiazioni. In questi casi, l'uso della PBT consente l'aumento della dose terapeutica con il rispetto degli organi sani adiacenti.

I Sarcomi dei tessuti molli non rabdomiosarcoma (NRSTS) (17) descrivono un gruppo molto eterogeneo di tumori maligni extra scheletrici mesenchimali diversi dal rabdomiosarcoma. Questo gruppo include oltre 50 sottotipi istologici distinti che possono presentarsi in qualsiasi parte del corpo.   Gli istotipi NRSTS   hanno comportamenti clinici diversi che variano da relativamente benigni ad altamente aggressivi. La rarità e l'eterogeneità degli NRSTS rendono la loro gestione complessa e impegnativa e suggeriscono che bambini e adolescenti con questi tumori dovrebbero essere indirizzati a centri selezionati ed esperti con competenze multidisciplinari e con possibilità di arruolare pazienti in sperimentazioni cliniche. Nel complesso, il tasso di guarigione per i pazienti con NRSTS è di circa il 70%.

La terapia multimodale è in genere considerata il trattamento di scelta per i NRSTS di alto grado, e la radioterapia svolge un ruolo chiave nel trattamento di bambini e adolescenti, perché può migliorare il controllo locale riducendo al contempo la tossicità e preservando al massimo possibile la qualità della vita. Un approccio collaborativo globale internazionale dedicato è essenziale per definire meglio il suo ruolo all'interno della gestione multidisciplinare della NRSTS. Linee guida condivise per le indicazioni della PBT, basate sull'età del paziente, sull'esito stimato e sulla posizione del tumore, e la centralizzazione in centri di riferimento di alto livello sono necessarie per ottimizzare l'uso delle risorse, poiché l'accesso alla PBT rimane una sfida a causa del numero limitato di strutture di terapia protonica disponibili. In questo contesto, il consorzio International Soft Tissue SaRcoma ConsorTium (INSTRuCT) di recente istituzione ha la potenzialità di raggiungere gli obiettivi sopra menzionati.

Il neuroblastoma (NBL) (18) è un tumore solido embrionale che origina dalle cellule del sistema nervoso simpatico. Nonostante la sua rarità, è il tumore solido extracranico più comune nei bambini, rappresentando circa l’8% di tutti i tumori pediatrici. L'età media alla diagnosi è di circa 2 anni. Il NBL in genere origina nel retroperitoneo o nel torace. I progressi nelle modalità di trattamento hanno migliorato significativamente i tassi di sopravvivenza per il NBL ad alto rischio (HR-NBL) fino al 50% a 5 anni. Pertanto, anche in questa neoplasia viene data maggiore attenzione agli effetti collaterali a lungo termine.

La radioterapia è una componente essenziale del trattamento curativo del neuroblastoma ad alto rischio a seguito di un trattamento combinato di regimi chemioterapici e chirurgia. Studi dosimetrici comparativi, presenti in letteratura, dimostrano dosi inferiori a reni, fegato, stomaco e intestino ottenibili con il trattamento protonico rispetto a quello con fotoni.

Anche il lavoro pubblicato da CNAO e INT(18) si muove in questa direzione, evidenziando come in pazienti pediatrici con neuroblastoma toracico e addominale (NBL), attraverso un confronto dosimetrico tra i piani di cura di radioterapia eseguiti con moderne tecniche di fotoni e di terapia con protoni, la terapia protonica mostra un risparmio di dose statisticamente significativo per il cuore e i polmoni nei casi di tumori situati in sede sopradiaframmatica e per il rene, il fegato, la milza e l'intestino controlaterali nei tumori in posizioni sottodiaframmatiche.

Questi risultati si applicano a tutti i pazienti studiati, indipendentemente dalla posizione del tumore primario, rendendo la terapia protonica un'opzione preziosa per il trattamento del neuroblastoma.

SECONDI TUMORI

Rispetto alla terapia basata sui fotoni, la protonterapia riduce generalmente la dose di radiazioni integrale. Ciò, a sua volta, riduce il rischio stimato di Seconde Neoplasie (SN) nei bambini rispetto a Radioterapia a Intensità modulata (IMRT) e Volumetric Modulated Arc Therapy (VMAT). (19-20-21-22)   

Soprattutto per i tumori non del SNC, l’insorgenza di un secondo tumore rappresenta un aspetto di particolare interesse. I dati relativi a questo sono stati difficili da raccogliere per una moltitudine di ragioni, principalmente per il relativo recente avvento della terapia protonica e il lungo follow-up richiesto per tali studi.

Studi di comparazione dosimetrica sono stati pubblicati nell'ambito di neoplasie del sistema nervoso centrale (23) cosi come un ampio studio di confronto retrospettivo tra 588 pazienti trattati con radioterapia protonica presso Harvard/MGH dal 1973 al 2001 e 588 pazienti trattati con fotoni nel programma di sorveglianza, epidemiologia e risultati finali (SEER) (24).

La maggior parte delle seconde neoplasie segnalate erano tumori della prostata, del sistema nervoso centrale e della testa e del collo, nel 5,2% dei pazienti trattati con protoni e nel 7,5% dei pazienti trattati con fotoni che dimostravano una seconda neoplasia. Accettando i limiti del confronto retrospettivo dei dati osservazionali, l'HR multivariato di 0,52 (0,32-0,85) ha dimostrato un'associazione significativa tra radioterapia protonica e rischio ridotto di una seconda neoplasia. (25)

Bibliografia

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2)  Held KD, Lomax AJ, Troost EGC, et al. Proton therapy special feature: introductory editorial. Br J Radiol. 2020;93(1107):20209004. doi:10.1259/ bjr.20209004

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15) Toussaint L, Matysiak W, et al:Clinical practice in European centres treating paediatric posterior fossa tumours with pencil beam scanning proton therapy Radiother OncoL. 2024 Sep:198:110414.  doi: 10.1016/j.radonc.2024.110414. Epub 2024 Jun 26.

16) Vennarini S, Colombo F, Mirandola A, Chiaravalli S, Orlandi E, Massimino M, Casanova M, Ferrari A Clinical Insight on Proton Therapy for Paediatric Rhabdomyosarcoma..Cancer Manag Res. 2023 Oct 10;15:1125-1139. doi: 10.2147/CMAR.S362664. eCollection 2023.PMID: 37842128

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Mirandola A, Colombo F, Cavagnetto F, Cavallo A, Gusinu M, Molinelli S, Pignoli E, Ciocca M, Barra S, Giannelli F, Pecori E, Jereczek-Fossa BA, Orlandi E, Vennarini S.Int J Part Ther. 2024 May 22;12:100100. doi: 10.1016/j.ijpt.2024.100100. eCollection 2024 Jun.PMID: 39022120

19)Vennarini S, Del Baldo G, Lorentini S, et al. Acute Hematological Toxicity during Cranio-Spinal Proton Therapy in Pediatric Brain Embryonal Tumors. Cancers. 2022;14(7):1653. doi:10.3390/cancers1407165336.

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