Diagnosi, opzioni terapeutiche e sfide future

Quanto è frequente
I melanomi maligni delle mucose della testa e del collo (HNMM) sono tumori estremamente rari e a bassa incidenza [1]. Nonostante i recenti progressi nei trattamenti terapeutici, la sopravvivenza globale (OS) dei pazienti rimane scarsa (20%-40% a 5 anni), soprattutto per le sottosedi sinonasali [2,3].

Quale trattamento
A causa della rarità e della aggressività di questo tumore (elevata tendenza alla diffusione a distanza) non è stata completamente stabilita ancora una modalità di trattamento ottimale.
La Chirurgia con resezione radicale con margine negativo è solitamente la prima opzione terapeutica seguita da Radioterapia postoperatoria con fotoni (PORT) per migliorare controllo locale e locoregionale [4,5]. Tuttavia, l’impatto di PORT rimane comunque controverso [4) con risultati migliori in pazienti operati radicalmente (R0) rispetto a quelli con margini di resezione risicati o positivi (6,7).

Radioterapia: quando, come e dove 
Per i pazienti non idonei all'intervento chirurgico o non operabili per estensione di malattia, la radioterapia esclusiva con fotoni X(RT) è una scelta attualmente perseguita [4,8] purtroppo con scarsi risultati a causa della radioresistenza intrinseca del melanoma mucoso [9]. Infatti, le cellule del melanoma mucoso sono in grado di riparare in modo molto efficiente il danno sub letale al DNA indotto dalle radiazioni, rendendo queste ultime inefficaci.
Questo meccanismo potrebbe essere potenzialmente superato dalla Radioterapia con Ioni Carbonio (CIRT) [10,11] che combina vantaggi radiobiologici (approssimativamente l’efficacia biologica relativa [RBE] 3 volte più elevata nella regione bersaglio) e fisici, consentendo la conformazione dell’alta dose [9,12] aderente al tumore, con massimo risparmio dei tessuti sani. Ricordiamo che la sede di insorgenza del melanoma mucoso in ambito Head&Neck è sempre critica, data la vicinanza di molti organi a rischio.
Rispetto ai fotoni, la CIRT è stata impiegata negli ultimi due decenni, in molti studi giapponesi che ne hanno confermato la sicurezza e l’efficacia [13,14,15,16] riportando nella sottosede sinonasale e per HNMM rispetto a altri istotipi, un vantaggio anche in termini di sopravvivenza.

Chemioradioterapia
Nonostante che negli studi giapponesi sia stata prevista la chemioterapia concomitante alla CIRT [14], attualmente non è più considerata standard per HNMM a causa dell’attuale scarsità di prove a favore di un qualsiasi beneficio [4].

Immunoterapia
Negli ultimi anni la chemioterapia è stata progressivamente sostituita nel melanoma avanzato dagli inibitori del checkpoint immunitario (ICI) [17,18]. Purtroppo, per i pazienti con HNMM non sono disponibili studi randomizzati e la maggior parte dei dati derivano da studi sul melanoma cutaneo [19,20]. Tuttavia studi retrospettivi [21] hanno dimostrato un potenziale beneficio dalla terapia anti-PD-1, e più recentemente dalla combinazione di anti-PD1 e anti-CTLA4 combinata alla Radioterapia (Fotoni X o Ioni Carbonio) anche nel melanoma mucoso (22). Tuttavia è difficile trarre conclusioni definitive sull’impatto della combinazione di RT e ICI per la scarsa numerosità degli studi, per le dosi diverse di RT e la diversità dei siti tumorali irradiati.
La CIRT ha mostrato tuttavia una migliore immunogenicità in studi preclinici, con particolare efficacia in combinazione con ICI per alcuni tipi di tumore radioresistenti [23,24], e una maggiore attività antitumorale rispetto ai fotoni [12,25]. Nonostante questi incoraggianti risultati pubblicati, l'esperienza sugli esiti della CIRT e dell'ICI nell'HNMM rimane molto limitata. I ricercatori che hanno testato l’associazione [26,27] non riportano, comunque, alcun aumento della tossicità dalla combinazione generalmente impiegata in sequenza e non simultaneamente. 
La combinazione di ICI e CIRT, rispetto a ICI e fotoni X, dovrebbe essere più efficace in considerazione del maggiore potenziale effetto immunogenico riportato per gli ioni carbonio. In questo contesto, è necessario tenere conto del potenziale effetto abscopale della CIRT (potenziamento dell’effetto dell’immunoterapia e risposta clinica anche in sedi non irradiate). Lo studio di questo meccanismo è attualmente oggetto di uno studio multicentrico di fase II non randomizzato, recentemente avviato dal nostro gruppo (NCT05229614) [28].

L’esperienza di CNAO
Tra il giugno 2013 e il giugno 2020 i ricercatori di CNAO hanno trattato 40 pazienti con melanoma mucoso della testa e del collo (HNMM) localmente avanzato con CIRT (29) e ne hanno valutato l'efficacia e la tossicità.
Il 30% dei pazienti hanno ricevuto solo la biopsia, mentre il 70% una resezione chirurgica non sempre radicale (68% con tumore residuo macroscopico alla MRI, indagine rilevatasi molto utile nella valutazione di malattia) prima della CIRT. L'immunoterapia è stata somministrata prima e/o dopo la CIRT in circa la metà dei pazienti, principalmente per la progressione a distanza (89%).
Il trattamento con CIRT si è rivelato sicuro (con dati di tossicità allineati ad altre serie CIRT) ed efficace a livello locale. Interessante è stata l’evidenza che la sia LPFS (Local Progression Free Survival) che OS (Overall Survival) non erano significativamente diverse nei pazienti non operabili rispetto ai pazienti operati, forse a causa dei margini multipli infiltrati supportando l’efficacia della CIRT come trattamento esclusivo nei tumori non resecabili così come nei tumori resecati localmente avanzati, soprattutto in caso di tumore residuo macroscopico dopo l’intervento chirurgico.
Importanza della corretta gestione del paziente Inoltre è emersa l’importanza di gestire i pazienti in ambito multidisciplinare fin dalla prima diagnosi.
Importante curare i pazienti in centri oncologici ad alto volume, con chirurgia altamente specializzata per meglio definire una standardizzazione della mappatura dei campioni chirurgici, in modo da identificare i corretti criteri di selezione dei pazienti, e quindi adeguare i volumi e le dosi della CIRT [30] quando indicata.

Bibliografia
[1] RARECAREnet. Information Network on Rare Cancers, Available online from: (accessed on 21 December 2022).

[2] Teterycz P, Czarnecka AM, Indini A, et al. Multimodal Treatment of Advanced Mucosal Melanoma in the Era of Modern Immunotherapy. Cancers (Basel) 2020; 12:3131.

[3] Arosio AD, Bernasconi DP, Valsecchi MG, et al. Patterns of recurrences in sinonasal cancers undergoing an endoscopic surgery-based treatment: Results of the MUSES* on 940 patients: *MUlti-institutional collaborative Study on Endoscopically treated Sinonasal cancers. Oral Oncol 2022;134:106123.

[4] Nenclares P, Harrington KJ. Management of Head and Neck Mucosal Melanoma. Oral Maxillofac Surg Clin North Am 2022;34:299–314.

[5] Na’ara S, Mukherjee A, Billan S, Gil Z. Contemporary Multidisciplinary Management of Sinonasal Mucosal Melanoma. Onco Targets Ther 2020 Mar;16: 2289–98

[6] Caspers CJI, Dronkers EAC, Monserez D, et al. Adjuvant radiotherapy in sinonasal mucosal melanoma: A retrospective analysis. Clin Otolaryngol 2018 Apr;43: 617–23.

[7] Sahovaler A, Ziai H, Cardemil F, et al. Importance of Margins, Radiotherapy, and Systemic Therapy in Mucosal Melanoma of the Head and Neck. Laryngoscope. 2021 Apr 15. 10.1002/lary.29555. Epub ahead of print. PMID: 33856051.

[8] Ascierto PA, Accorona R, Botti G, et al. Mucosal melanoma of the head and neck. Crit Rev Oncol Hematol 2017 Apr;112:136–52.

[9] Zhang LP, Li S, Zhang H, et al. Effects of heavy ions (12C6+) on malignant melanoma B16F10 cells. Transl. Cancer Res 2022 Jun;11:1616–29. 

[10] Ebner DK, Malouff TD, Frank SJ, Koto M. The Role of Particle Therapy in Adenoid Cystic Carcinoma and Mucosal Melanoma of the Head and Neck. Int J Part Ther 2021 Jun 25;8:273–84. 

[11] Gru AA, Becker N, Dehner LP, Pfeifer JD. Mucosal melanoma: correlation of clinicopathologic, prognostic, and molecular features. Melanoma Res 2014 Aug;24: 360–70.

[12] Tinganelli W, Durante M. Carbon Ion Radiobiology. Cancers (Basel) 2020 Oct 17; 12:3022.

(13] Yanagi T, Mizoe JE, Hasegawa A, et al. Mucosal malignant melanoma of the head and neck treated by carbon ion radiotherapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2009 May 1;74:15–20. 

[14] Takayasu Y, Kubo N, Shino M, et al. Working Group on Head and Neck Tumors. Carbon-ion radiotherapy combined with chemotherapy for head and neck mucosal melanoma: Prospective observational study. Cancer Med. 2019 Dec;8(17):7227- 7235

[15] Zhang W, Hu W, Hu J, et al. Carbon ion radiation therapy for sinonasal malignancies: Promising results from 2282 cases from the real world. Cancer Sci. 2020 Dec;111(12):4465-4479.

[16] Ramaekers BL, Pijls-Johannesma M, Joore MA, et al. Systematic review and meta-analysis of radiotherapy in various head and neck cancers: comparing photons, carbon-ions and protons. Cancer Treat Rev 2011 May;37:185–201.

[17] Robert C, Schachter J, Long GV, et al. Pembrolizumab versus Ipilimumab in Advanced Melanoma. N Engl J Med 2015;372:2521–32.

[18] Hodi FS, Chiarion-Sileni V, Gonzalez R, et al. Nivolumab plus ipilimumab or nivolumab alone versus ipilimumab alone in advanced melanoma (CheckMate 067): 4-year outcomes of a multicentre, randomised, phase 3 trial. Lancet Oncol 2018;19:1480–92. 

[19] D’Angelo SP, Larkin J, Sosman JA, et al. Efficacy and safety of nivolumab alone or in combination with ipilimumab in patients with mucosal melanoma: a pooled analysis. J Clin Oncol 2017;35:226–35. 

[20] Hamid O, Robert C, Ribas A, et al. Antitumour activity of pembrolizumab in advanced mucosal melanoma: a post-hoc analysis of KEYNOTE-001, 002, 006. Br J Cancer 2018;119:670–4.

[21] Shoushtari AN, Munhoz RR, Kuk D, et al. The efficacy of anti-PD-1 agents in acral and mucosal melanoma. Cancer 2016;122:3354–62.

[22] Umeda Y, Yoshikawa S, Kiniwa Y, et al. Real-world efficacy of anti-PD-1 antibody or combined anti-PD-1 plus anti-CTLA-4 antibodies, with or without radiotherapy, in advanced mucosal melanoma patients: A retrospective, multicenter study. Eur J Cancer 2021 Nov;157:361–72.

[23] Helm A, Tinganelli W, Simoniello P, et al. Reduction of Lung Metastases in a Mouse Osteosarcoma Model Treated With Carbon Ions and Immune Checkpoint Inhibitors. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2021;109:594–602.

[24] Takahashi Y, Yasui T, Minami K, et al. Carbon ion irradiation enhances the antitumor efficacy of dual immune checkpoint blockade therapy both for local and distant sites in murine osteosarcoma. Oncotarget 2019;10:633–46.

[25] Keisari Y, Kelson I. The Potentiation of Anti-Tumor Immunity by Tumor Abolition with Alpha Particles, Protons, or Carbon Ion Radiation and Its Enforcement by Combination with Immunoadjuvants or Inhibitors of Immune Suppressor Cells and Checkpoint Molecules. Cells 2021;10.

[26] Hanaoka Y, Tanemura A, Takafuji M, et al. Local and disease control for nasal melanoma treated with radiation and concomitant anti- rogrammed death 1 antibody. J Dermatol 2020;47:423–5.

[27] Cavalieri S, Ronchi S, Barcellini A, et al. Toxicity of carbon ion radiotherapy and immune checkpoint inhibitors in advanced melanoma. Radiother Oncol. 2021 Sep 8;164:1-5.

[28] Cavalieri S, Vitolo V, Barcellini A, et al. Immune checkpoint inhibitors and Carbon iON radiotherapy In solid Cancers with stable disease (ICONIC). Future Oncol. 2023 Mar 28. 10.2217/fon-2022-0503. Epub ahead of print. PMID: 3697457

[29] Ronchi S., Cicchetti A. et al: Curative carbon ion radiotherapy in a head and neck mucosal melanoma series: Facing the future within multidisciplinarity. Radiotherapy and Oncology 190 (2024) 110003. 

[30] Leleu T, Bastit V, Dor´e M, et al. Histosurgical mapping of endoscopic endonasal surgery of sinonasal tumours to improve radiotherapy guidance. Cancer Radiother 2022 May;26:440–4.