CORDOMA DEL SACRO: BUONE PROSPETTIVE PER L’ADROTERAPIA

Il cordoma è un tumore raro che origina dai residui embrionali della notocorda, caratterizzato da un’elevata tendenza all’invasività locale e da un basso potenziale metastatico. L’incidenza di malattia è all’incirca lo 0.08-0.1/100,000 di abitanti per anno.
Il cordoma è caratterizzato da una crescita lenta, con una fase asintomatica più o meno lunga che di frequente esita nella presentazione di volumi tumorali di grosse dimensioni alla diagnosi. L’approccio terapeutico di prima scelta per i cordomi del sacro è rappresentato dalla resezione chirurgica “en-bloc” con ampi margini di resezione. Purtroppo questo tipo di chirurgia non è sempre fattibile, soprattutto se si auspica di ottenere ampi margini di resezione, fattore prognostico fondamentale per il controllo di malattia a lungo termine. L’esigenza di erogare alte dosi e il concomitante bisogno di risparmiare gli organi sani adiacenti, che non possono tollerare gli effetti delle dosi massime necessarie a una buona copertura del volume tumorale, hanno spostato l’attenzione sull’utilizzo dell’adroterapia e in particolare degli ioni carbonio grazie alla loro maggiore efficacia radiobiologica.

A testimonianza della possibilità di considerare l’adroterapia con ioni carbonio nelle possibilità terapeutiche dei cordomi del sacro, di recente è stato approvato ed è attualmente in corso il primo studio osservazionale multicentrico randomizzato che si propone di confrontare la chirurgia versus la radioterapia.

Lo studio SACRO in corso al CNAO
Lo studio (1) è promosso dall’Istituto Nazionale dei Tumori di Milano ed è sponsorizzato dall’Italian Sarcoma Group. Coordinatore globale della parte di chirurgia è Alessandro Gronchi dell’Istituto Nazionale dei Tumori di Milano. Coordinatore globale della parte di radioterapia è Piero Fossati del centro di adroterapia austriaco MedAustron. Nello studio sono coinvolti 25 centri in tutto il mondo. Il CNAO partecipa allo studio per il trattamento esclusivo con ioni carbonio ad alte dosi.

Il disegno dello studio prevede due coorti: una osservazionale e una randomizzata. Lo studio prevede 3 diversi gruppi di trattamento: trattamento chirurgico (seguito o meno da radioterapia – RT, trattamento di radioterapia definitivo ad alte dosi, randomizzazione al trattamento chirurgico (seguito o meno da RT) o trattamento di radioterapia definitivo ad alte dosi
L’endpoint primario dello studio è la valutazione della sopravvivenza libera da ricaduta per ogni paziente, definita come il tempo dalla data di inizio del trattamento alla data di comparsa di recidiva di malattia.
Come endpoint secondari vengono valutati la sopravvivenza globale, la sopravvivenza post progressione, le recidive locali e a distanza, gli eventi avversi e la qualità di vita. Lo studio mira a ottenere la distribuzione di probabilità dell’efficacia relativa delle due strategie di trattamento.

I dati internazionali
Uno degli studi più rappresentativi del trattamento esclusivo con ioni carbonio nei cordomi del sacro è stato pubblicato nel 2011 dal gruppo del NIRS di Chiba. Lo studio è stato condotto in 11 anni su 95 pazienti con cordoma del sacro giudicati inoperabili e trattati con alte dosi di radioterapia esclusiva con ioni carbonio. Il controllo locale e la sopravvivenza globale a 5 anni sono stati rispettivamente del 88% e 86%. Gli stessi autori hanno continuato il monitoraggio dei pazienti trattati e continuato l’arruolamento. L’aggiornamento dei dati è stato pubblicato nel 2016 su 188 pazienti con una mediana di follow-up di 60 mesi. Il controllo locale e la sopravvivenza globale sono stati rispettivamente del 77% e 81%, confermando l’efficacia del trattamento con una bassa tossicità. [4]

Di recente è stato pubblicato dallo stesso centro uno studio multicentrico retrospettivo, condotto in Giappone su 219 pazienti trattati esclusivamente con carbon ions radiotherapy (CIRT) per cordoma del sacro il 2003 e il 2014 [2].
I partecipanti sono in maggioranza uomini (151 pazienti, 69%), con età mediana di 67 anni; la grande maggioranza dei pazienti (189, 86%) ha performance status 1.
Il 97% dei partecipanti (212 pazienti) ha un tumore naïve; il 96% (211 pazienti) non è stato sottoposto a chirurgia e nessuno ha ricevuto una chemioterapia in precedenza.
Lo schema di somministrazione della CIRT usato più frequentemente (143 pazienti, 65%) prevede un dosaggio di 67,2 Gy (RBE) in 16 frazioni; nel 32% (70 pazienti) il frazionamento è stato di 70,4 Gy (RBE) in 16 frazioni. Il follow-up mediano è di 56 mesi (range: 7-132 mesi).
A 5 anni, la sopravvivenza globale (OS, overall survival) è 84%, la sopravvivenza libera da progressione (PFS, progression-free survival) è 48%, e il tasso di controllo locale è 72%.
Nel corso del follow-up, 39 pazienti (18%) hanno avuto recidive locali e 59 (27%) hanno sviluppato recidive a distanza; queste ultime sono soprattutto metastasi ossee (20 casi) e polmonari (19 casi).
L’analisi statistica ha indicato che l’età più giovane e il volume target pianificato più piccolo sono associati a una OS significativamente migliore.
Per quanto riguarda la safety, 8 pazienti (4%) hanno avuto tossicità acute di grado almeno 3, mentre quelle tardive dello stesso grado si sono verificate in 13 pazienti (6%).
Lo studio multicentrico conferma quanto rilevato in precedenti lavori realizzati in singoli centri giapponesi, cioè che la CIRT è efficace e sicura per il trattamento dei cordomi dell’osso sacro e permette un buon controllo locale di malattia associato a una bassa incidenza di tossicità.

Un altro studio retrospettivo giapponese ha valutato l’efficacia e il profilo di tossicità della CIRT e della protonterapia nel trattamento esclusivo dei cordomi dell’osso sacro [3].
Sono stati analizzati i dati di 23 pazienti, 16 (70%) trattati con CIRT e 7 (30%) con protonterapia in un singolo centro giapponese tra il 2005 e il 2011.
L’età mediana dei partecipanti, in maggioranza uomini (15 pazienti, 65%), è di 72 anni; il 74% (17 pazienti) ha performance status 1. Quattordici pazienti (61%), 12 trattati con CIRT e 2 con protonterapia, hanno ricevuto 70,4 Gy (RBE) in 16 frazioni; 9 pazienti (39%), 4 trattati con CIRT e 5 con protonterapia, hanno ricevuto 70,4 Gy (RBE) in 32 frazioni.
Il follow-up mediano è 38 mesi, e a 3 anni il controllo locale è 94%, la OS 83% e la PFS 68%. Il sesso maschile risulta correlato in modo statisticamente significativo a una migliore PFS.
Per quanto riguarda le tossicità acute, 9 pazienti hanno sviluppato una dermatite di grado 3 (8 pazienti, 35%) o 4 (1 paziente, 4%); il 39% dei pazienti (9 casi) ha sviluppato tossicità tardive di grado elevato, la più frequente delle quali è la dermatite di grado 4 (5 pazienti, 22%).
Rispetto allo schema a 16 frazioni, il protocollo a 32 frazioni riduce le tossicità gravi sia nella fase acuta sia in quella tardiva.
Gli autori concludono che l’adroterapia può essere considerata efficace e sicura per il trattamento del cordoma del sacro, in quanto consente di avere risultati favorevoli in termini di sopravvivenza e di controllo di malattia, riducendo l’incidenza di tossicità gravi

Reference
1. ISG SACRO. SAcral Chordoma: studio randomizzato e osservazionale sulla chirurgia in confronto alla radioterapia nella malattia primitiva localizzata (SACRO)

2. Demizu Y, Imai R, Kiyohara H, et al. Carbon ion radiotherapy for sacral chordoma: A retrospective nationwide multicentre study in Japan. Radiother Oncol. 2020;154:1-5.

3. Mima M, Demizu Y, Jin D, et al. Particle therapy using carbon ions or protons as a definitive therapy for patients with primary sacral chordoma. Br J Radiol. 2014;87(1033):20130512.

4. Imai R, Kamada T, Araki N et al : Carbon Ion Radiation Therapy for Unresectable Sacral
Chordoma: An Analysis of 188 Cases. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2016 May 1;95(1):322-7