ADROTERAPIA PER IL CARCINOMA DEL PANCREAS: A CHE PUNTO È LA RICERCA?

Nonostante la ricerca sia molto attiva in questo ambito, il carcinoma del pancreas è tuttora una patologia oncologica altamente letale. L’unico trattamento che offre una significativa possibilità di sopravvivenza è la chirurgia, che però non è fattibile in una alta percentuale di pazienti. Alla diagnosi, infatti, circa il 30-40% dei pazienti ha un tumore non resecabile a causa dell’infiltrazione dei vasi sanguigni e dei tessuti molli circostanti, mentre il 40-50% circa sono già presenti metastasi.
Per la malattia metastatica le linee guida raccomandano i trattamenti sistemici, mentre per il carcinoma del pancreas localmente avanzato e “borderline resecabile” non ci sono dati sufficientemente solidi per supportare una specifica strategia terapeutica.

Quello che si sa, al momento, è che la chemioterapia, la radioterapia con fotoni e soprattutto le combinazioni di queste terapie possono migliorare i tassi di controllo locale.
Le moderne tecniche di radioterapia con fotoni (IMRT e stereotassi) permettono di meglio conformare la dose al bersaglio con miglior risparmio dei tessuti sani circostanti il tumore rispetto alla radioterapia conformazionale “convenzionale”.
Studi prospettici di radioterapia stereotassica in pazienti con adenocarcinoma del pancreas localmente avanzato, non operabile hanno mostrato tassi di OS mediana tra 5.7 e 19 mesi, che migliorano in associazione a chemioterapia (OS mediana tra 10.3 and 20 mesi) [5]; [6]

Con la prospettiva di migliorare i programmi di trattamento soprattutto per i pazienti con carcinoma pancreatico non resecabile, la ricerca internazionale ha iniziato a indagare le possibilità curative offerte da terapie radianti innovative, come l’adroterapia con protoni e, soprattutto, con ioni carbonio.

Il ruolo della radioterapia con ioni carbonio
Un gruppo di ricercatori tedeschi e giapponesi ha condotto una revisione dei dati degli studi clinici che hanno valutato efficacia e sicurezza della radioterapia con ioni carbonio (CIRT, carbon-ion radiotherapy) in diversi setting [1].

In base a quanto segnalato dagli autori della revisione, il ruolo della CIRT come trattamento definitivo del carcinoma pancreatico non resecabile (per infiltrazione dei grossi vasi) è stato indagato in uno studio prospettico condotto in Giappone e pubblicato nel 2016, nel quale sono stati arruolati 72 pazienti con malattia non metastatica localmente avanzata. I partecipanti sono stati trattati con un’associazione di CIRT e chemioterapia con gemcitabina; lo schema di somministrazione del trattamento con ioni carbonio prevedeva dosi comprese tra 43,2 Gy (RBE) e 55,2 Gy (RBE) in 12 frazioni. La durata mediana di OS è risultata di 19,6 mesi, mentre il tasso di sopravvivenza è stato del 73% a 1 anno e del 35% a 2 anni. È stato inoltre evidenziato un trend verso una maggiore efficacia nei pazienti trattati con dosi più elevate di CIRT.
In merito alla sicurezza, è stato segnalato solo un caso di tossicità di grado 3 correlato alla CIRT. Secondo gli autori della revisione, i risultati del trial sono promettenti in termini di miglioramento della OS mediana rispetto a quelli dei trial che hanno valutato la radioterapia con fotoni nel carcinoma del pancreas localmente avanzato (OS mediana compresa tra 10,5 e 15,2 mesi negli studi considerati nella revisione).
Altri studi in questo ambito sono in corso o in fase di pubblicazione.

Per quanto riguarda il setting preoperatorio, nella revisione sono riportati i risultati di un altro trial di fase 1 giapponese, pubblicato nel 2013, condotto su 26 pazienti con carcinoma del pancreas resecabile non metastatico. Il trattamento previsto è la CIRT neoadiuvante secondo uno schema a dosi crescenti da 30 Gy (RBE) a 36,8 Gy (RBE) in 8 frazioni, che ha portato a resezione 21 pazienti (81%) dopo un periodo mediano di 20 giorni. Il follow-up mediano è di 33,8 mesi, durante i quali non sono state rilevate riprese di malattia locali e le recidive regionali hanno interessato l’8 % dei pazienti. Tuttavia, il 65% dei pazienti ha sviluppato metastasi a distanza e questo dato supporta l’opportunità di una concomitante chemioterapia.
Il profilo di sicurezza risulta buono, con assenza di tossicità di grado 3 e 4 chiaramente correlate alla CIRT.
Per quanto riguarda gli endpoint di efficacia, lo studio indica una OS a 5 anni del 42%, un dato significativo secondo gli autori della revisione, se si considera quello relativo alla OS a 5 anni associato alla sola chirurgia, che è circa del 20%. I risultati, dunque, sono promettenti e devono essere considerati una buona base da cui partire per realizzare trial più ampi.
Anche in questo ambito sono in corso ulteriori studi per validare e arricchire le evidenze raccolte.

Infine, nei pazienti con recidiva locale di carcinoma del pancreas, il ruolo della CIRT è stato studiato in uno studio retrospettivo, sempre condotto in Giappone [2].
Sono stati analizzati i dati di 30 pazienti, trattati con CIRT tra il 2011 e il 2015 per ricorrenza loco-regionale di carcinoma pancreatico dopo chirurgia. I pazienti inclusi non erano candidabili a una nuova resezione, non avevano metastasi a distanza e non avevano ricevuto una radioterapia precedente.
La popolazione studiata era composta in maggioranza da uomini (18 pazienti, 60%) e aveva un’età mediana di 60,5 anni.
Dopo la resezione, quasi tutti i pazienti (28 pazienti, 93%) avevano ricevuto una chemioterapia adiuvante, principalmente con gemcitabina (13 pazienti, 43%) o con S-1, (10 pazienti, 33%).

La CIRT è stata somministrata a due diverse dosi: 52,8 Gy (RBE) nel 30% dei pazienti (9) o 55,2 Gy (RBE) nel restante 70% (21 pazienti), sempre in 12 frazioni. Più della metà dei pazienti (17, 57%) ha ricevuto una chemioterapia concomitante alla CIRT, sempre con gemcitabina (9 pazienti, 30%) o con S-1 (8 pazienti, 27%). Il follow-up mediano è di 17,3 mesi.
La durata mediana di OS è stata di 25,9 mesi (53,1 mesi dalla resezione del tumore primario), mentre i tassi di OS a 1 e a 2 anni sono stati rispettivamente del 79% e del 51%. Per quanto riguarda la PFS, la durata mediana è stata di 7,3 mesi, il tasso a 1 anno del 33% e quello a 2 anni del 17%.
Nel corso del follow-up dopo la CIRT, 19 pazienti (63%) hanno sviluppato metastasi a distanza.
Non sono state rilevate tossicità di grado 3 o superiore correlabili alla CIRT.
Gli autori concludono che la CIRT è un trattamento sicuro per i pazienti con recidive locoregionali dopo la resezione chirurgica per carcinoma del pancreas e consente di ottenere una sopravvivenza relativamente lunga con tossicità minime. La CIRT, quindi, dovrebbe essere presa in considerazione tra le alternative di trattamento per i pazienti con questa patologia.

Protonterapia: cosa si sa finora?
Sono in corso alcuni studi per chiarire le opportunità offerte dalla radioterapia con protoni nei pazienti con carcinoma del pancreas. Al momento, però, le evidenze sono limitate e provengono da studi retrospettivi condotti prevalentemente in Giappone.
Uno di questi ha valutato gli outcome clinici della protonterapia associata alla chemioterapia per il trattamento del carcinoma del pancreas non resecabile localmente avanzato [3].
I ricercatori hanno analizzato i dati di 42 pazienti, trattati con protonterapia tra il 2009 e il 2016.
L’età mediana era di 66 anni e per quasi tutti i pazienti (41) il tumore era in stadio III; in 32 casi era stato effettuato un precedente trattamento chemioterapico.

La protonterapia è stata somministrata secondo diversi schemi: 12 pazienti hanno ricevuto una dose totale di 50 Gy (RBE) in 25 frazioni, 2 pazienti una dose di 54 Gy (RBE) in 27 frazioni, 4 pazienti una dose di 56 Gy (RBE) in 28 frazioni, 1 paziente una dose di 59,4 Gy (RBE) in 33 frazioni , 6 pazienti una dose di 60 Gy (RBE)  in 30 frazioni e 17 pazienti una dose di 67,5 Gy (RBE) in 25 frazioni.
Tutti i pazienti hanno ricevuto anche una concomitante chemioterapia e 23 di loro anche un trattamento con ipertermia oncologica. Al termine del trattamento, 34 pazienti hanno ricevuto una chemioterapia adiuvante e 2 sono stati inviati alla resezione chirurgica. Il follow-up mediano è di 14 mesi.
La durata mediana di OS dall’inizio del trattamento con chemio-radioterapia è 25,6 mesi; a 1 e 2 anni i tassi di OS sono rispettivamente 77,8% e 50,8%. Se si considera anche il trattamento iniziale, la durata mediana di sopravvivenza è di 27,5 mesi, e i tassi di OS sono 84,5% a 1 anno e 58,7% a 2 anni.
Se si considera il controllo locale, i tassi a 1 anno e a 2 anni dall’inizio della chemio-radioterapia sono rispettivamente 83,3% e 78,9%; rispetto al trattamento iniziale, i risultati a 1 e a 2 anni sono 90,1% e 76,7%.
Il profilo di sicurezza indica assenza di tossicità di grado uguale o superiore a 3 a lungo termine.
In base a questi risultati, gli autori concludono che l’associazione della protonterapia con la chemioterapia è efficace e sicura in questo setting.

Un altro studio retrospettivo giapponese ha valutato l’efficacia e la sicurezza della protonterapia per il trattamento di recidive locali isolate di adenocarcinomi del pancreas dopo resezione chirurgica [4].
Sono stati analizzati i dati di 30 pazienti, 16 uomini e 14 donne con età mediana di 64,5 anni, sottoposti a resezione chirurgica del tumore primario e trattati con protonterapia tra il 2011 e il 2015.
Come precedenti trattamenti, l’86,7% dei pazienti (26) aveva ricevuto una chemioterapia adiuvante, mentre il 40% (12 pazienti) era stato trattato con chemioterapia sistemica alla comparsa della recidiva.
In nessun caso era stato effettuato un trattamento radioterapico prima della protonterapia.

Lo schema di protonterapia prevedeva una dose mediana cumulativa di 67,5 Gy (RBE) somministrata in un numero di frazioni variabile tra 19 e 25. In 25 casi, la protonterapia è stata associata a una concomitante chemioterapia con gemcitabina (18 pazienti) o S-1 (7 pazienti). Il follow-up mediano è di 17,6 mesi, dopo il quale 23 pazienti sono andati in progressione di malattia e 8 in progressione locale.
A 1 anno la OS è 91,7% e la PFS è 51,7%. Dall’inizio della protonterapia la durata mediana della OS è stata di 26,1 mesi, quella della PFS di 12,3 mesi e quella del controllo locale di 41,2 mesi.
In 10 pazienti (33,3%) si sono manifestate tossicità acute di grado uguale o superiore a 3, nella grande maggioranza dei casi (8 pazienti) di tipo ematologico (dunque non correlabili al trattamento radiante). Tre pazienti (10%) hanno avuto tossicità di grado 3 a lungo termine.
Gli autori concludono che la protonterapia è ben tollerata e permette un buon controllo di malattia nei pazienti con recidiva locale di adenocarcinoma del pancreas dopo la resezione chirurgica.

Reference
1. Liermann J, Shinoto M, Syed M, et al. Carbon ion radiotherapy in pancreatic cancer: A review of clinical data. Radiother Oncol. 2020;147:145-50.

2. Kawashiro S, Yamada S, Isozaki Y, et al. Carbon-ion radiotherapy for locoregional recurrence after primary surgery for pancreatic cancer. Radiother Oncol. 2018;129(1):101-4.

3. Hiroshima Y, Fukumitsu N, Saito T, et al. Concurrent chemoradiotherapy using proton beams for unresectable locally advanced pancreatic cancer. Radiother Oncol 2019;136:37-43.

4. Mizumoto T, Terashima K, Matsuo Y, et al. Proton radiotherapy for isolated local recurrence of primary resected pancreatic ductal adenocarcinoma. Ann Surg Oncol 2019;26(8):2587-94.

5. Koong AC, Christofferson E, Le QT, et al. Phase II study to assess the efficacy of conventionally fractionated radiotherapy followed by a stereotactic radiosurgery boost in patients with locally advanced pancreatic cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys. Published online 2005. doi:10.1016/j.ijrobp.2005.07.002

6. Goyal K, Einstein D, Ibarra RA, et al. Stereotactic body radiation therapy for nonresectable tumors of the pancreas. J Surg Res. Published online 2012. doi:10.1016/j.jss.2011.07.044