Protoni e ioni carbonio, una risorsa per trattare i tumori della testa e del collo

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CLINICAL NEWS

Per i professionisti della sanità | N 4 | settembre 2019

Inside: imaging innovativo per terapie più precise È iniziata al CNAO la sperimentazione sui pazienti del sistema di imaging INSIDE, in grado di fotografare, praticamente in tempo reale, quello che accade durante il trattamento con adroterapia e come si modifica il tumore, migliorando la precisione della Grazie alla collaborazione tra CNAO, INFN (Istituto Nazionale di Fisica Nucleare), Università di Pisa e Sapienza Università di Roma, ha preso il via la sperimentazione clinica di INSIDE (Innovative Solution for Dosimetry in Hadrontherapy), un innovativo sistema di imaging in grado di monitorare in tempo reale i fasci di adroni (protoni e ioni carbonio) utilizzati per l’adroterapia. L’obiettivo è rendere queste terapie sempre più precise, aumentandone potenzialmente l’efficacia nel colpire i tumori resistenti alla radioterapia tradizionale con fotoni e non operabili. Una maggiore precisione nell’irradiazione potrebbe permettere, inoltre, di ridurre ulteriormente i possibili effetti avversi indotti dalla radioterapia, perché più i fasci di particelle vengono concentrati sulla massa tumorale, minore è la dose rilasciata nei tessuti sani. Lo strumento INSIDE è il primo sistema di imaging bimodale al mondo, ed è formato da due rilevatori: uno scanner per la tomografia a emissione di positroni (PET) e un tracciatore di particelle cariche. Lo strumento viene posizionato accanto al letto del paziente durante la protonterapia o la radioterapia con ioni carbonio, e i rilevatori monitorano le particelle prodotte durante il trattamento. In questo modo è possibile sapere, praticamente in tempo reale, dove viene rilasciata l’energia prodotta e se il volume della massa tumorale si modifica come conseguenza del trattamento. “INSIDE è un sistema di monitoraggio innovativo, capace di fotografare ciò che avviene nel paziente durante un trattamento di adroterapia, controllandone le zone trattate” spiega Maria Giuseppina Bisogni, professoressa di fisica medica dell’Università di Pisa e responsabile del gruppo di progetto INSIDE. “Questo è possibile perché, unico nel suo genere, INSIDE sfrutta la rivelazione combinata dei diversi segnali emessi dal corpo in seguito all’interazione con il fascio terapeutico”. Il progetto Il progetto INSIDE ha preso il via nel 2013, con la fase di progettazione e realizzazione dei due rilevatori, coordinata dall’Università di Pisa in collaborazione con CNAO, INFN, Università di Torino, Sapienza Università di Roma, Politecnico di Bari e Museo Storico della Fisica e Centro Studi e Ricerche “Enrico Fermi”. Questa prima fase del progetto si è conclusa nel 2016. Il progetto è entrato ora nella seconda fase, che comprende la sperimentazione sui pazienti e l’avvio dello studio clinico: le attività previste si svolgeranno presso una delle sale di trattamento del CNAO, nella quale sono stati posizionati i rilevatori del sistema INSIDE. La sperimentazione clinica Lo studio clinico osservazionale avviato al CNAO coinvolgerà 40 pazienti, con l’obiettivo di valutare il nuovo sistema di imaging durante il trattamento. Saranno inclusi i pazienti destinati al trattamento con protonterapia per meningiomi e carcinomi squamocellulari del rinofaringe e quelli che ricevono la radioterapia con ioni carbonio per carcinomi adenoideo-cistici e cordomi della base del cranio; per questi trattamenti sono previste dalle 15 alle 35 sedute di adroterapia. Il protocollo dello studio prevede 3 o 4 misurazioni con il sistema INSIDE nel corso della prima settimana di trattamento e una misurazione a settimana nel periodo successivo. I cambiamenti nelle caratteristiche morfologiche dei tumori a seguito dell’irradiazioni saranno osservati e valutati attraverso le rilevazioni di INSIDE e i risultati delle eventuali TC di rivalutazione e, se necessario, porteranno a una modifica o a un aggiornamento del piano di trattamento, con l’obiettivo di aumentarne la precisione. “Grazie a INSIDE, d’ora in avanti sarà possibile osservare in tempo reale come il tumore reagisce al trattamento, se si modifica di dimensioni rispetto alla situazione basale definita nella fase di preparazione al trattamento” spiega Viviana Vitolo, radioterapista oncologa del CNAO. “Sulla base di queste osservazioni, che raccoglieremo grazie allo studio clinico avviato al CNAO, si potrà ricalibrare il fascio di particelle e rendere il trattamento ancora più preciso e potenzialmente ancora più efficace”.

Tumori localmente avanzati: meno effetti avversi con la prtonterapia Per molti tumori localmente avanzati la terapia standard è rappresentata dall’associazione di chemioterapia e radioterapia, che può però comportare effetti avversi significativi. La protonterapia è associata a minore incidenza di tossicità rispetto alla r L’obiettivo della chemio-radioterapia per i tumori localmente avanzati è ottenere risultati positivi in termini di efficacia clinica a fronte di una incidenza il più possibile contenuta di effetti avversi. Poiché sia la chemioterapia sia la radioterapia possono essere associate a tossicità significative, ridurre gli effetti collaterali risulta un obiettivo prioritario per migliorare l’efficacia terapeutica del trattamento combinato. In quest’ottica, la protonterapia rappresenta un’opzione terapeutica particolarmente promettente in quanto, grazie alle sue particolari proprietà fisiche e biologiche, è in grado di limitare l’irradiazione ai tessuti normali circostanti, concentrandola sull’area target, e di conseguenza potrebbe ridurre in modo significativo gli effetti collaterali rispetto alla radioterapia convenzionale con fotoni. Protoni e fotoni a confronto I dati di confronto diretto tra la radioterapia con protoni e quella con fotoni sono ancora pochi, soprattutto quelli ottenuti da studi prospettici. Al recente meeting annuale dell’ASCO (American Society of Clinical Oncology) sono stati presentati i risultati di uno studio statunitense [1], che ha messo a confronto la protonterapia e la radioterapia con fotoni, entrambe associate a chemioterapia, per il trattamento di tumori non metastatici localizzati in diversi siti, valutandone l’efficacia e la tossicità. L’obiettivo era indagare se la minore irradiazione dei tessuti sani associata alla radioterapia con protoni si traduca in una minore tossicità clinica, senza che questo comporti una perdita significativa di efficacia rispetto alla radioterapia convenzionale. Nello studio sono stati inclusi 1.483 pazienti, trattati tra il 2011 e il 2016 presso l’Università della Pennsylvania: 391 hanno ricevuto, insieme alla chemioterapia, una radioterapia con protoni, 1.092 sono stati trattati con fotoni, in entrambi i casi con intento curativo. L’endpoint primario dello studio era l’incidenza a 90 giorni di eventi avversi che comportavano il ricovero (cioè tipicamente le tossicità acute di grado almeno 3), mentre tra gli endpoint secondari sono stati considerati il peggioramento del performance status (ECOG PS) nel corso del trattamento, l’incidenza di eventi avversi di grado maggiore o uguale a 2 a 90 giorni, la sopravvivenza globale (overall survival, OS) e la sopravvivenza libera da malattia (disease-free survival, DFS). Dal punto di vista delle caratteristiche della popolazione studiata, i pazienti sottoposti a protonterapia avevano un’età significativamente più avanzata rispetto a quelli trattati con fotoni (età mediana: 66 vs 61 anni) e condizioni peggiori in termini di comorbilità, quantificate attraverso un apposito score; le altre caratteristiche (come il PS e le tossicità iniziali) risultavano sovrapponibili tra i due gruppi. Nella maggior parte dei casi il tumore era localizzato nel distretto cervico-cefalico, al polmone, al cervello o al tratto gastrointestinale. La dose ricevuta dai tessuti al di fuori dell’area target era più bassa per i pazienti trattati con protonterapia. I dati relativi alle tossicità sono stati raccolti in modo prospettico, nel corso delle visite settimanali effettuate nel corso del trattamento. I risultati dell’analisi statistica indicano che la combinazione di chemioterapia e protonterapia è associata a una riduzione significativa dell’incidenza di eventi avversi di grado uguale o superiore a 3 a 90 giorni rispetto a quella della chemio-radioterapia con fotoni (11,5% vs 27,6%). Nel braccio trattato con protonterapia sono stati ottenuti migliori risultati anche in termini di rischio relativo di eventi avversi di grado uguale o superiore a 2 a 90 giorni e di peggioramento del PS durante il trattamento. Dal punto di vista dell’efficacia, la radioterapia con protoni associata alla chemioterapia è risultata non inferiore a quella con fotoni, sia in termini di OS sia di DFS. Gli autori concludono che per il trattamento dei tumori localmente avanzati la chemio-protonterapia, rispetto alla chemio-radioterapia convenzionale, è associata a una significativa riduzione del rischio di eventi avversi che portano al ricovero, a fronte di un’efficacia clinica paragonabile in termini di sopravvivenza. Protoni e fotoni: gli effetti sulla qualità di vita Uno studio retrospettivo, condotto sempre negli Stati Uniti [2], ha valutato gli effetti sulla qualità di vita del trattamento con protonterapia e con radioterapia con fotoni in pazienti affetti da cancro dell’esofago. I pazienti inclusi nell’analisi avevano ricevuto il trattamento radiante in fase preoperatoria o come terapia con intento curativo tra il 2015 e il 2018. Per valutare i parametri relativi alla qualità di vita, sono stati considerati i patient-reported outcome (PRO) e i dati sono stati raccolti attraverso un questionario specifico per la valutazione funzionale dei pazienti con cancro dell’esofago (Functional Assessment of Cancer Therapy Esophagus, FACT-E). I partecipanti hanno compilato il questionario prima dell’inizio (189 pazienti) e nell’ultima settimana di trattamento (125 pazienti). Dei 125 pazienti che hanno fornito le risposte al questionario anche alla fine del trattamento, 62 hanno ricevuto la protonterapia e 63 la radioterapia con fotoni. La popolazione analizzata era formata in netta prevalenza da uomini (83,2%) e l’età mediana era di 66 anni, più alta nel gruppo trattato con protonterapia (69,5 vs 64 anni). La maggior parte dei pazienti (77,6%) aveva un adenocarcinoma e nell’89,3% dei casi la malattia era in stadio II-III. Il gruppo trattato con protonterapia aveva ricevuto una dose maggiore rispetto a quello trattato con radioterapia convenzionale. Considerando i punteggi ottenuti al questionario FACT-E, che prima del trattamento erano paragonabili per i due gruppi, la riduzione media in tutto il campione è risultata di 16,7 punti al termine della terapia. Tuttavia, la protonterapia è risultata associata a una minore riduzione dello score al termine della terapia rispetto alla radioterapia con fotoni (-12,7 vs -20,6), quindi a migliori patient-reported outcome. Secondo gli autori, sono necessari ulteriori studi per stabilire se e come i cambiamenti nei PRO si possano tradurre in vantaggi in termini di sopravvivenza e tollerabilità della terapia. Reference 1. Baumann BC, Mitra N, Harton J, et al. Comparative effectiveness of proton therapy versus photon therapy as part of concurrent chemoradiotherapy for locally advanced cancer. J Clin Oncol 37, 2019 (suppl; abstr 6521) 2. Garant A, Whitaker TJ, Spears GM, et al. A Comparison of Patient-Reported Health-Related Quality of Life During Proton Versus Photon Chemoradiotherapy for Esophageal Cancer. Pract Radiat Oncol 2019 Jul 13.

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