Se non visualizzi correttamente la newsletter Clicca qui CLINICAL NEWS Per i professionisti della sanità | N 2 | dicembre 2017 Come si curano i tumori ossei: chirurgia e ioni carbonio Fino a poco tempo fa, contro i sarcomi ossei, tumori aggressivi e resistenti alla radioterapia convenzionale anche ad alto dosaggio, la resezione chirurgica era l'unica risposta efficace, ma non sempre praticabile in modo radicale. La possibilità di sfru I tumori primitivi dell'osso, nella maggioranza dei casi, appartengono alla categoria dei sarcomi e comprendono principalmente osteosarcomi (derivati da trasformazione neoplastica degli osteoblasti), condrosarcomi (derivati da trasformazione neoplastica dei condrociti), il sarcoma di Ewing (che interessa principalmente i bambini e si sviluppa soprattutto alle estremità) e i cordomi (derivati da cellule della notocorda e con localizzazione distintiva a livello della colonna vertebrale e della base cranica). Si tratta, in tutti i casi, di tumori rari (con incidenze variabili da 3,1 per milione di abitanti dell'osteosarcoma a 2 per milioni del condrosarcoma), aggressivi e generalmente resistenti alla radioterapia con fotoni, anche ad alte dosi. Fino a poco tempo fa, l'unica opzione di trattamento in grado di garantire buoni esiti in termini di controllo della malattia e sopravvivenza era la chirurgia con resezione completa della massa tumorale e margini puliti. Tuttavia, gli interventi in grado di raggiungere questo risultato sono complessi, spesso altamente demolitivi e associati a un elevato rischio di complicanze (danni neurologici, intestinali e vascolari, infezioni della ferita, emorragie severe ecc.) ed esiti invalidanti non sempre compensabili con chirurgia riparativa e/o soluzioni protesiche. In caso di non completa resecabilità della massa tumorale, inoltre, l'associazione con radioterapia convenzionale ad alto dosaggio (70-74 Gy) o chemioterapia, in setting neoadiuvante o adiuvante, non permette di ottenere risultati soddisfacenti a fronte di un'elevata tossicità locale/sistemica. L'esperienza del CNAO nel trattamento con ioni carbonio dei sarcomi Negli ultimi anni, l'approccio ai tumori ossei sta radicalmente cambiando grazie all'adroterapia con protoni e, soprattutto, con ioni carbonio, somministrata da sola o, più spesso, dopo la chirurgia. Gli studi condotti da diversi gruppi a livello internazionale hanno evidenziato la capacità di queste particelle cariche ad alta energia di aggredire il tumore in modo mirato ed efficace, permettendo di ottenere buoni risultati in termini di controllo locale della malattia e sopravvivenza globale (OS), con un ridotto tasso di complicanze acute e tardive e una maggiore possibilità di preservare integrità e funzionalità degli organi sani limitrofi. Il Centro Nazionale di Adroterapia Oncologica (CNAO) di Pavia, unico centro in Italia (e solo altri 2 in Europa) in grado di offrire trattamenti con ioni carbonio, ha contribuito in modo sostanziale allo sviluppo di protocolli efficaci per aggredire i tumori ossei e, ormai da alcuni anni, tratta pazienti con sarcomi non resecabili o parzialmente resecabili con esiti soddisfacenti per efficacia e tollerabilità. «Nei suoi primi 6 anni di attività, il CNAO ha maturato una significativa esperienza nel trattamento con ioni carbonio e protoni di tutte le principali forme di tumore osseo, ossia cordomi, condrosarcomi ed osteosarcomi», sottolinea la dott.ssa. Viviana Vitolo, medico radioterapista del CNAO. «Gli ioni carbonio vengono usati soprattutto nei casi di residuo tumorale macroscopico dopo la chirurgia, mentre i protoni hanno un ruolo essenzialmente adiuvante, dopo chirurgia radicale. Più precisamente, finora sono stati trattati in modo esclusivo con ioni carbonio 280 cordomi, dei quali 133 localizzati a livello della base cranica, 112 a livello sacrale o pelvico e 35 nei rimanenti distretti del rachide (cervicale, dorsale e lombare). A fronte di un follow-up medio di 22 mesi è stato riportato un tasso di controllo locale di malattia dell’80%. Al CNAO sono stati trattati anche 34 osteosarcomi (tumori ossei molto rari, ma particolarmente aggressivi e a rapida crescita), 8 dei quali sono andati in progressione, e 61 condrosarcomi, 6 dei quali sono andati in progressione (controllo locale di malattia 90%). Questi buoni esiti in termini di efficacia sono stati accompagnati da una ottima tolleranza del trattamento, caratterizzato da effetti collaterali minimi nonostante l'elevato dosaggio di radiazioni somministrate: un risultato che con la radioterapia convenzionale con fotoni non sarebbe stato possibile ottenere. Va, comunque, precisato che, come per ogni altro tipo di trattamento, anche gli outcomes clinici ottenibili con adroterapia variano da caso a caso, in funzione delle caratteristiche del tumore (tipologia, dimensioni e grado di aggressività), della sua localizzazione e, in caso di tumori resecati, dell’entità e della sede anatomica del residuo postchirurgico ». «L'adroterapia non si propone in assoluto come una terapia esclusiva, ma come strategia innovativa da integrare ad altre modalità di trattamento già in uso, nell'ottica di ottimizzare l'outcome globale del paziente», precisa la dott.ssa. Vitolo. «In presenza di un tumore osseo, quindi, la prima opzione di intervento resta la chirurgia, che deve puntare alla rimozione il più possibile estesa e accurata della massa tumorale. La radioterapia ad alte dosi viene effettuata secondariamente, per "sterilizzare" i tessuti e offrire maggiori probabilità di controllo locale della malattia. Per alcuni pazienti, può essere vantaggioso prevedere anche la chemioterapia: in setting neoadiuvante, per ridurre masse tumorali molto voluminose prima dell'intervento chirurgico; in setting adiuvante per ridurre il rischio di evoluzione metastatica, soprattutto nei sarcomi ad alto grado. A fronte di una non operabilità o della persistenza di residui tumorali dopo chirurgia, legate all'impossibilità di intervenire su strutture anatomiche con funzioni vitali (in particolare, in caso di tumori ossei della colonna vertebrale e della base cranica), l'adroterapia con ioni carbonio diventa il trattamento radioterapico principe, in virtù dell'elevata precisione e dell'efficacia biologica che la caratterizza». Prove di efficacia dell'adroterapia contro i sarcomi ossei Dati particolarmente interessanti a supporto delle potenzialità dell'adroterapia contro i tumori ossei provengono da due recenti studi giapponesi che hanno esaminato efficacia e sicurezza dell'irraggiamento con ioni carbonio nel trattamento dei cordomi primari del sacro non operabili (Imai R et al. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2016) e dei sarcomi ossei e dei tessuti molli dell'area pelvica non resecabili o difficilmente resecabili (Demizu Y et al. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2017). Nel primo studio, sono stati valutati in modo retrospettivo 188 pazienti (età mediana 66 anni) trattati tra il 1996 e il 2013 presso il Research Center Hospital for Charged Particle Therapy - National Institute of Radiological Sciences di Chiba (Giappone) con radioterapia con ioni carbonio ai dosaggi 64,0 GyE (1 paziente), 67,2 GyE (106 pazienti), 70,4 GyE (74 pazienti) e 73,6 GyE (7 pazienti), in tutti i casi somministrati in 16 frazioni. L'analisi effettuata dopo un follow-up mediano di 62 mesi (nel range 6,8-147,5 mesi) ha evidenziato esiti clinici a cinque anni molto incoraggianti, con controllo locale della malattia del 77,2%, OS dell'81,1% e sopravvivenza libera da malattia (DFS) del 50,3%. Il controllo locale della malattia è risultato indipendente da fattori quali il sesso, la dose di radiazione somministrata, il volume della massa tumorale e il livello di invasione prossimale. Quest'ultima evidenza è particolarmente importante perché segnala che l'adroterapia con ioni carbonio è efficace e vantaggiosa per tumori in un ampio range di dimensioni e localizzati in diversi punti del sacro. In aggiunta, i pazienti trattati con ioni carbonio hanno dimostrato un buon grado di accettazione del trattamento sul piano emotivo, probabilmente legato alla limitata tossicità riscontrata dopo adroterapia (6 casi di tossicità di grado 3 a carico dei nervi periferici e 2 casi di tossicità cutanea di grado 4) e alla possibilità di mantenere la capacità di camminare nel 97% dei casi. Nel secondo studio, sono stati valutati retrospettivamente 91 pazienti (età mediana 67, nel range 18-87) con sarcomi ossei o dei tessuti molli localizzati nell'area pelvica, confermati istologicamente e non metastatici, 52 dei quali trattati con protoni e 39 con ioni carbonio, in entrambi i casi con intento curativo. Tra il 2005 e il 2014, tutti i pazienti hanno ricevuto dosaggi di 70,4 GyE, suddivisi in 32 frazioni (55 pazienti) oppure in 16 frazioni (36 pazienti). In 82 casi il sarcoma era primitivo, mentre nei restanti 9 casi si trattava di una recidiva. Dei 77 pazienti con sarcomi ossei, 53 presentavano un cordoma, 14 un condrosarcoma e 10 un osteosarcoma. Dopo un follow-up mediano di 32 mesi (range 3-112 mesi), la OS a tre anni è risultata pari all'83%, la sopravvivenza libera da progressione (PFS) al 72% e il controllo locale (LC) al 92%. L'analisi di regressione Cox ha evidenziato che il fatto di presentare un cordoma e un volume target pianificato (PTV) mediano ≤ 500 cm3 si associava a migliori outcome di OS, mentre il fatto di avere un tumore primario e un PTV mediano ≤ 500 cm3 si associava a PFS e controllo locale migliori. Al contrario, il tipo di particella usata e il numero di frazioni somministrate non ha influenzato nessuno dei tre end point monitorati, indicando che è possibile ottenere buoni esiti di OS, PFS e LC con adroterapia a prescindere dal fatto che usino protoni o ioni carbonio. Anche in questo studio, la tossicità acuta è risultata modesta (tossicità cutanea di grado 3 e 4 rispettivamente in 20 e 2 pazienti) e non tale da indurre a interrompere il trattamento, mentre una tossicità tardiva di grado ≥ 3 è stata riscontrata in 23 pazienti, più frequentemente tra i trattati con 16 frazioni rispetto a quelli trattati con 32 frazioni (18/36 pazienti vs 5/55 pazienti). «Sulla base dei dati disponibili e della positiva esperienza maturata al CNAO, è auspicabile che l'adroterapia con ioni carbonio sia inserita sempre più spesso nei protocolli di cura dei tumori ossei nei prossimi anni», sottolinea la dott.ssa Vitolo. Reference • Imai R et al. Carbon Ion Radiation Therapy for Unresectable Sacral Chordoma: An Analysis of 188 Cases. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2016;95(1):322-327 • Demizu Y et al. Particle Therapy Using Protons or Carbon Ions for Unresectable or Incompletely Resected Bone and Soft Tissue Sarcomas of the Pelvis. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2017;98(2):367-374 Cordoma del sacro: in Italia il primo studio clinico al mondo La resezione chirurgica associata o meno a radioterapia ad alte dosi è, oggi, il gold standard del trattamento dei cordomi, ma spesso incontra limiti anatomici e tecnici legati alla localizzazione spinale di questi tumori, che potrebbero essere superati g I cordomi del sacro sono sarcomi ossei rari di basso grado, localmente aggressivi e invasivi, che interessano principalmente persone tra i 40 e i 60 anni, soprattutto uomini. In media, la sopravvivenza globale (OS) a 5 anni dei cordomi è intorno al 50% e sale al 65-70% quando il tumore può essere interamente asportato con margini puliti. Raggiungere questo obiettivo, tuttavia, non è sempre possibile, dal momento che i cordomi si sviluppano in prossimità di strutture nervose e organi critici (in particolare, l'intestino) ed esistono limiti alle possibilità di resezione chirurgica e ricostruzione successiva. Negli ultimi anni, per migliorare la OS e ridurre gli esiti anatomici negativi della chirurgia nei pazienti con cordomi, sono stati sviluppati protocolli di adroterapia con protoni e ioni carbonio, che stanno fornendo risultati molto incoraggianti. In questo contesto, il Centro Nazionale di Adroterapia Oncologica (CNAO) di Pavia, insieme all'Istituto Nazionale dei Tumori di Milano, ha avviato da alcuni mesi lo studio multicentrico internazionale in aperto a coorti miste "SAcral Chordoma", promosso dall’Italian Sarchoma Group (ISG), indirizzato a confrontare gli effetti della radioterapia definitiva ad alte dosi con ioni carbonio e della chirurgia, seguita o meno da radioterapia ad alte dosi (±RT), nel trattamento dei cordomi primitivi localizzati al sacro. Lo studio CNAO di Fase III "SAcral Chordoma" «Lo studio "SAcral Chordoma" si propone di valutare l’efficacia di una possibile alternativa terapeutica alla chirurgia nei pazienti affetti da cordoma del sacro. Questa patologia ha un andamento clinico subdolo con manifestazione di sintomi sfumati e non facilmente identificabili. Tale comportamento fa sì che si arrivi alla diagnosi di grossi volumi di tumore o di posizioni dello stesso tale da rendere gli interventi chirurgici demolitivi, associati a sequele invalidanti per i pazienti», sottolinea la dott.ssa Maria Rosaria Fiore, medico radioterapista del CNAO. «Nell'ultimo decennio, i pazienti affetti da cordoma trattati con adroterapia sono aumentati come evidenziato da recenti pubblicazioni che hanno documentato fattibilità ed efficacia del trattamento con ioni carbonio di cordomi inoperabili o dopo chirurgia non radicale. Questi studi hanno mostrato una buona tolleranza dei pazienti al trattamento con una drastica riduzione di effetti collaterali e una buona qualità della vita. Lo studio "SAcral Chordoma" si propone di definire con criteri scientifici attendibili, con uno studio randomizzato di Fase III, il possibile ruolo dell'adroterapia nella cura di questo tumore ». Per poter essere candidati allo studio, i pazienti devono aver ricevuto una diagnosi istologicamente confermata di cordoma primitivo localizzato al sacro, essere eleggibili per il trattamento con radioterapia e/o chirurgia, non essere stati sottoposti a precedenti trattamenti antineoplastici o per cordoma e non presentare metastasi. Dopo aver ricevuto adeguate informazioni sulle terapie proposte, i pazienti possono scegliere se essere trattati con chirurgia ± RT o con sola radioterapia definitiva ad alte dosi (coorte osservazionale prospettica) oppure se essere randomizzati per l'uno o l'altro trattamento (coorte randomizzata). Dopo il trattamento, per ogni paziente di ciascuna coorte sarà valutata primariamente la sopravvivenza libera da ricaduta (RFS, Relapse Free Survival), intesa con tempo trascorso dalla randomizzazione o dall'inizio del trattamento scelto dal paziente e comparsa della prima recidiva. Gli obiettivi secondari dello studio comprendono, invece, l'OS e la sopravvivenza post-progressione (PPS), intesa come tempo trascorso tra comparsa della prima recidiva locale o a distanza e il decesso per qualsiasi causa. Saranno, inoltre, esaminati end point di attività e sicurezza, nonché aspetti relativi alla qualità di vita, valutati attraverso scale validate. Chirurgia e adroterapia a confronto «L'asportazione chirurgica con margini adeguati del cordoma localizzato al sacro è, oggi, il trattamento in grado di offrire le maggiori garanzie di risultato in termini di sopravvivenza e controllo locale della malattia e rappresenta l'opzione terapeutica più collaudata in questo tipo di tumori», sottolinea il dott. Stefano Bandiera dell'Istituto Ortopedico Rizzoli di Bologna che collabora alla parte chirurgica dello studio "SAcral Chordoma". «I risultati pubblicati di recente dal CNAO e da altri gruppi a livello internazionale indicano, tuttavia, che l'adroterapia con ioni carbonio permette di ottenere esiti a 5 anni altrettanto soddisfacenti, proponendosi come valida alternativa alla chirurgia». «Anche in futuro», precisa il dott. Bandiera, «la chirurgia resterà probabilmente la terapia di scelta in caso di tumori primari di piccole dimensioni, localizzati nelle zone più distali del sacro, la cui resezione completa con margini puliti è fattibile senza grandi rischi di complicanze né danni funzionali residui, in particolare sul piano neurologico. In situazioni di questo tipo, la radioterapia ad alte dosi potrà essere efficacemente utilizzata per trattare un'eventuale recidiva. Tumori primari già molto voluminosi alla diagnosi o che imporrebbero la resezione di strutture nervose importanti (in particolare, per il controllo di sfinteri e arti inferiori) potranno, invece, essere trattati in modo efficace e meno demolitivo con l'adroterapia con ioni carbonio, fin dalla prima linea. Lo studio "SAcral Chordoma" permetterà di comprendere meglio quali pazienti potranno essere trattati con chirurgia in modo ottimale e quali, invece, potranno beneficiare maggiormente dell'adroterapia». «Il primo paziente inserito nel protocollo "SAcral Chordoma" è stato arruolato al CNAO nel febbraio 2017 e trattato con adroterapia con ioni carbonio nel mese di maggio», aggiunge la dott.ssa Fiore. «In tutti i centri partecipanti, non è stato fissato un numero massimo di pazienti da trattare o un periodo definito per l'arruolamento: per la coorte prospettica l'arruolamento resterà aperto fino all’eventuale comparsa di nuove terapie, maggiormente promettenti o meno disagevoli per i pazienti, mentre per la coorte randomizzata l’arruolamento continuerà fino a quando saranno ottenute stime sufficientemente stabili o così decisive da poter prendere una decisione clinica per la maggior parte dei pazienti». Reference • Tenny S, Dulebohn SC. Chordoma. NCBI Bookshelf, 2017 (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK430846/?report=pri) George B et al. Chordomas: A Review. Neurosurg Clin N Am 2015;26(3):437-452 Colpire i tumori in movimento: progetto Italia-Germania Il CNAO, Centro Nazionale di Adroterapia Oncologica, e il centro tedesco di ricerca GSI hanno avviato un progetto per rendere ancora più precisa l’adroterapia con ioni carbonio, terapia avanzata capace provocare un danno al DNA delle cellule tumorali tre Gli scienziati del CNAO e di GSI stanno lavorando per rendere ancora più preciso il fascio di ioni carbonio e poterlo utilizzare in modo ancora più efficace contro i tumori situati in organi che si muovono a causa della respirazione, come quelli al polmone, al fegato e al pancreas. Marco Donetti, fisico del dipartimento ricerca e sviluppo di CNAO, spiega: “Il progetto con GSI, che è appena partito e si concluderà alla fine del 2018, ha come obiettivo di aumentare notevolmente la velocità di rilascio del fascio attraverso l'uso di nuovi algoritmi e rivelatori. Allo stesso tempo, questo permetterà una maggiore accuratezza nel trattamento dei tumori in movimento”. Sulla base della tecnologia collaudata di CNAO e della perizia del GSI nel campo delle strategie di mitigazione di movimento, un sistema aggiornato di rilascio della dose sarà installato nell'ambiente sperimentale dell'ex struttura di trattamento medico “Cave M” di GSI, fungendo da banco di prova per i primi test. La stretta collaborazione con CNAO faciliterà la rapida transizione dei nuovi sviluppi a un ambiente clinico per il diretto beneficio dei pazienti affetti da tumore. Una ricercatrice del GSI, Michelle Lis, è già al CNAO per lavorare al progetto. Il progetto intende creare un sistema che potrà colpire il tumore anche mentre si muove, seguendo ad esempio le oscillazioni dovute alla respirazione del paziente, senza mai interrompere il flusso di particelle durante il trattamento. L’obiettivo è far progredire ulteriormente la tecnologia in uso oggi al CNAO che consente già di colpire i tumori in movimento, ma che prevede solamente l’interruzione del flusso di particelle quando il tumore esce dalla zona irradiata. Con il nuovo sistema i fisici di CNAO e GSI si propongono di controllare un fascio in grado di seguire il tumore. La tecnologia sviluppata al CNAO include il sistema di rilascio della dose: computer e rivelatori che in tempo reale controllano l'irradiazione precisa dei pazienti con la scansione di fasci di ioni. Questo sistema è stato esportato all’estero dal CNAO: è stato acquistato ad esempio del centro austriaco per l’adroterapia, Medaustron, che ha iniziato le pratiche cliniche da pochi mesi vicino a Vienna. Per favorire il superamento dei principali limiti metodologici e tecnici delle applicazioni "dinamiche" dell'adroterapia e ottimizzarne l'impiego su target tumorali in movimento attraverso la standardizzazione dei protocolli nel crescente numero di centri in grado di effettuarla, il Particle Therapy Co-Operative Group (PTCOG) Thoracic and Lymphoma Subcommittee ha recentemente pubblicato un documento di consenso sugli aspetti più rilevanti da considerare e perfezionare nello specifico dei fasci di protoni. Le raccomandazioni individuate dal PTCOG si concentrano sulle strategie di valutazione e irraggiamento dinamico in 3 e 4D finalizzate ad assicurare la somministrazione di dosi adeguate di protoni a livello del tumore e a minimizzarne l’azione sui tessuti sani circostanti, tenuto conto delle variazioni di posizione nel tempo legate all’ampiezza dei movimenti delle strutture presenti nell’area da trattare, delle differenze di spessore, densità e composizione dei tessuti attraversati dal fascio protonico e degli effetti di interazione con la respirazione, che possono ridurre efficacia e precisione della terapia. Criticità analoghe riguardano il trattamento con ioni carbonio. In questo ambito, il Centro Nazionale di Adroterapia Oncologica (CNAO) di Pavia rappresenta a tutti gli effetti un centro all'avanguardia, avendo anticipato e in parte già soddisfatto molte delle richieste di perfezionamento tecnologico e metodologico auspicate nel documento di consenso PTCOG, grazie alle intense ricerche nel campo dell'adroterapia 3 e 4D dei tumori in movimento condotte negli ultimi anni. • Chang JY et al. Consensus Guidelines for Implementing Pencil-Beam Scanning Proton Therapy for Thoracic Malignancies on Behalf of the PTCOG Thoracic and Lymphoma Subcommittee. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2017;99(1):41-50 Per sottoporre un caso clinico al CNAO Clicca qui CENTRO NAZIONALE DI ADROTERAPIA ONCOLOGICA Str. Campeggi 53, 27100 Pavia - T. +39 0382 0781 - P.iva 03491780965 - CF. 97301200156 redazione@cnao.it - www.fondazionecnao.it Gentile utente, ricevi questa newsletter a scopo di informazione scientifica a fronte della tua registrazione a CNAO Clinical News sul nostro sito https://fondazionecnao.it/area-medici, nella sezione area riservata, oppure perché il tuo indirizzo è stato reso pubblico dall'ente che lo gestisce. Nel caso in cui non volessi più ricevere la nostra newsletter, clicca qui e sarai indirizzato al link per la cancellazione dell'indirizzo dal nostro database. Per ulteriori informazioni, puoi collegarti alla pagina https://fondazionecnao.it/privacy-policy Clicca qui se non desideri più ricevere la nostra newsletter